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Explorando el cronobioma humano y los enfoques de la medicina de precisión

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Explorando el cronobioma humano y los enfoques de la medicina de precisión

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Los síntomas de la enfermedad, la eficacia del tratamiento y muchos procesos fisiológicos dentro del cuerpo varían según la hora del día. El reloj circadiano molecular coordina los ritmos corporales para cada persona individual. El patrón único resultante de rasgos fisiológicos dentro de un período de 24 horas puede serdescribió como su "cronobioma". Recientemente hablamos con Carsten Skarke, MD, el miembro de McNeil en Medicina Traslacional y Terapéutica en la Universidad de Pensilvania para aprender más sobre su trabajo sobre el cronobioma humano , su relevancia en términos de sincronización de la administración de terapias y desarrollo de medicamentos de precisión.

Joanna Owens JO: ¿Podría explicar qué quiere decir con el "cronobioma"?

Carsten Skarke CS :
nosotros acuñó por primera vez el término "cronobioma" en 2017 . Se basa en la idea de que se toma lo que ya es una evaluación muy completa de la condición humana, integrando una caracterización multiómica profunda de un individuo a nivel molecular para estudiar cómo estas redes moleculares se ven influenciadas por el comportamiento, los estímulos ambientaleso factores estresantes, y luego toma en cuenta la hora del día. La suma de eso es el cronobioma.

JO: ¿Cómo aborda el estudio de esa complejidad?

CS :
La mayor parte de lo que sabemos sobre los ritmos circadianos se ha extraído del estudio de organismos modelo, lo cual es de gran ayuda para informar hipótesis. ¿Pero qué tan bien se traduce ese conocimiento al dominio humano? En Alemania, en la década de 1960, estudiaron los efectos defalta de luz sobre el ritmo circadiano humano de las personas que viven en búnkeres. Pero, ¿cómo harías esos estudios a gran escala? Comenzamos con un pequeño estudio piloto en el que seguimos a seis jóvenes profesionales urbanos sanos. Preguntamos si tomamos participantes y estudiamosellos mientras siguen su horario individual, ¿podríamos detectar diferencias dependientes de la hora del día en las redes moleculares y el comportamiento? Por lo general, en una configuración experimental, usted controla el experimento para limitar el ruido. En nuestra configuración,permitió que este ruido ingresara a nuestros datos experimentales. Simplemente lo registramos.

JO: ¿Qué encontró su estudio piloto?

CS :
La medicina se ha establecido tomando cohortes de voluntarios sanos o pacientes para observar los efectos de los medicamentos, y luego un médico trata o selecciona un tratamiento en función de una señal promedio de estas cohortes. Esa señal promedio pone menos peso en la relación entre personasdiferencia en cómo somos. No obstante, en nuestro piloto tomamos un grupo de sujetos masculinos sanos y los estudiamos durante dos períodos de 48 horas, separados por dos semanas. Esperaba que las firmas metabólicas y moleculares que encontramos fueran similaresentre la semana uno y la semana dos, para cada persona individual. Y esto es cierto para algunos metabolitos aproximadamente del 5 al 6% de lo que medimos, algunas proteínas y algunas bacterias intestinales. Pero para la mayoría, eran completamente diferentes:es decir, niveles altos de un metabolito por la mañana y bajos por la noche en el primer período de estudio, y luego un patrón o escala de respuesta marcadamente diferente dos semanas después. Lo que aprendimos, de múltiples mediciones en seis voluntarios sanos, es:a lo mejor somos molecularmente muy ruidosos.

JO: ¿Cuáles son las implicaciones de este hallazgo?

CS :
Son los primeros días, necesitamos expandir esto para tener en cuenta a más personas, incluidas las mujeres, así como observar el impacto de las diferencias de edad y estacionales. Pero las posibles implicaciones de tal variación son enormes. Si observa elEn la literatura, encontrará muchos casos en los que se argumenta que la interrupción de los relojes circadianos o el biorritmo está contribuyendo al desarrollo de una enfermedad en particular. Y, por supuesto, sabemos que si lleva a cabo varias décadas de trabajo crónico por turnos, tiene una dosis-dependiente aumento en el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas como hipertensión, diabetes y cáncer. Pero eso sugiere una imagen de que las personas están muy interrumpidas en sus ritmos biológicos cuando están enfermas, por lo que se ve muy ruidoso y, a la inversa, cuando estás sano,debe verse muy "limpio", con una señal rítmica regular.

Pero a partir de nuestros datos piloto, podemos decir que para algunas señales moleculares las cosas se ven muy rítmicas, pero ese no es el caso para muchas otras. Entonces, si puedes estar sano y ser molecularmente "ruidoso", entonces tal vez la diferenciaen riesgo de enfermedad no es si interrumpe los ritmos "normales", sino que quizás sea la forma en que responde al estrés oa un estímulo en particular. Podría haber una diferencia, por ejemplo, en la forma en que una red molecular en alguien conuna enfermedad compleja vuelve a los valores iniciales en comparación con alguien que está en forma y bien. Ya lo estamos viendo en áreas como el microbioma; si le das a alguien un antibiótico que erradica el microbioma intestinal sano, se recupera, pero muchos estudios sugieren que la recuperaciónLa microbiota es ligeramente diferente a la observada antes del tratamiento. En ese mismo sentido, tal vez lo que te diferencia como persona sana de una persona en riesgo de enfermedad es la diferencia en tu respuesta molecular a los factores estresantes de una manera dependiente de la hora del día..

JO: ¿Cómo ayudará la comprensión del cronobioma humano a resolver esto?

CS :
Necesitamos tener un conjunto de datos de referencia, una referencia de una población sana para discernir en un contexto dependiente de la hora del día lo que consideramos saludable y lo que consideramos asociado con la enfermedad. Porque nuevamente, en la literatura,encontrará muchos marcadores fisiológicos diferentes asociados con una enfermedad. Pero mi expectativa es que tener una mejor comprensión del cronobioma saludable nos permitirá comprender mejor si las señales medidas en un paciente están fuera del rango de valores normales debido a la enfermedad o simplemente a la variabilidado "ruido" como se observa en personas sanas.

JO: ¿Cuáles cree que son los próximos pasos para esta investigación?

CS :
Para comprender completamente el cronobioma humano, debemos estudiarlo en personas sanas y luego usar factores estresantes para evocar fenotipos, por ejemplo, dando una comida grasosa o usando lipopolisacáridos para inducir una respuesta inflamatoria.

También estamos en tiempos maravillosos en este momento debido a todos los dispositivos portátiles y la tecnología que usamos para analizar la fisiología es muy escalable. Tome la transcriptómica unicelular, por ejemplo, podemos profundizar en los fundamentos moleculares de las células, pero también podemos analizarcelulares a una escala sin precedentes. Una visión es usar lo que yo llamo datos "fácilmente recolectables". Ahora todos tenemos teléfonos inteligentes, que son esencialmente mini computadoras, y podemos obtener una gran cantidad de información valiosa de estos teléfonos junto con dispositivos portátiles comoacelerómetros o monitores de electrocardiograma. Esto establece un marco en el que necesitamos hacer poco para generar datos.

La pregunta fundamental para nosotros es, ¿cómo un marco que utiliza estos enfoques desencadenaría una visita al hospital para obtener una muestra de sangre, por ejemplo? Para los pacientes, podría significar que su teléfono monitorea constantemente su fisiología, y usted ya ha definido la variabilidadumbrales para que cuando se extienda un cierto umbral, desencadene una visita a un médico para una evaluación más profunda. Creo que eso es hacia donde se dirige esta investigación. Tomemos la enfermedad de Alzheimer EA, por ejemplo, el sistema de salud tal como es actualmente, está establecidodebe ser más receptivo que preventivo. La creciente incidencia de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades crónicas desafiará enormemente al sistema. Necesitamos hacer el cambio a un enfoque preventivo, y creo que esto debe suceder a escala mundial.

JO: ¿Cuánto tiempo crees que pasará antes de que comprendamos completamente el cronobioma?

CS :
Necesitamos llegar a un punto en el que sepamos el alcance de la variabilidad diurna en estas redes moleculares y luego debemos vincular eso con los efectos del tratamiento y, en última instancia, con el resultado. Sin duda será un largo camino ya que ciertamente hay máspreguntas que respuestas en la actualidad. En biología estamos tomando todo tipo de medidas, cuantas más, mejor. Y esto se debe a que no sabemos cuál es la señal más importante a la que podemos asociar cualquier resultado futuro. En última instancia, la pregunta se convertirá en"¿Cuál es el conjunto mínimo de evaluaciones longitudinales en un paciente para dar ciertas respuestas que necesitamos para individualizar un enfoque terapéutico?"

Carsten Skarke estaba hablando con Joanna Owens, PhD, Directora de Comunicaciones Científicas de Faraday.

Conozca al autor
Joanna Owens, PhD
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