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Nuevas fronteras en farmacocinética

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Nuevas fronteras en farmacocinética

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Hoy en día, tenemos herramientas para predecir cómo un determinado tipo de fármaco será absorbido, distribuido, metabolizado y excretado por el cuerpo sus propiedades ADME gracias a décadas de investigación sobre farmacocinética. Sin embargo, la mayoría de nuestros datos de farmacocinética humana provienen deensayos clínicos realizados en cohortes homogéneas de personas, elegidas en función de estrictos criterios de elegibilidad. Los médicos deben seleccionar el tratamiento y la dosis más adecuados para cada paciente en función de los "promedios". En este artículo, analizamos dos factores que pueden afectar estos promedios:nuestro género y los microbios con los que compartimos nuestro cuerpo.


Comprensión de las interacciones fármaco-microbioma


El hígado es el sitio principal del metabolismo de los fármacos, y ya sabemos mucho sobre cómo el hígado transforma los fármacos y tenemos una buena comprensión de las enzimas involucradas. Sin embargo, cuando se trata de la respuesta individual a los fármacos, hay otro jugador involucrado:nuestro microbioma, y ​​nuestra comprensión de su impacto en la farmacocinética de los medicamentos es mucho más limitada.

“Esto se debe en parte a que los microbiomas de los modelos animales preclínicos son bastante diferentes de los microbiomas de los humanos”, explicó Andrew Goodman , profesor de patogénesis microbiana de la CNH y director del Instituto de Ciencias Microbianas de la Universidad de Yale, “y aunque sabemos que el microbioma es muy variable entre personas individuales, los primeros estudios típicos en humanos sobre el metabolismo de los fármacos no incluyen la amplia gama deindividuos que captarían más de esta variación del microbioma ".

El microbioma humano codifica al menos cien veces más genes que el genoma humano, y el equipo del profesor Goodman está en una búsqueda para descubrir cómo estos microbios y sus genes afectan el metabolismo de los fármacos, y viceversa. En un estudio reciente, 1 observaron 76 microbios diferentes que son prominentes en el intestino y su efecto en 271 medicamentos orales aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. FDA, y para dos tercios de los medicamentos, al menos un microbio intestinal podría metabolizar significativamente el medicamento.

“Lo que hemos aprendido hasta ahora es que la capacidad de los microbios intestinales para metabolizar medicamentos es mucho más amplia de lo que habíamos anticipado”, dijo Goodman. “Luego hay un nivel adicional de complejidad, por ejemplo, en los casos en que dos microbios metabolizan el mismodroga, pero de una manera diferente. Solo estamos rascando la superficie de la comprensión de cómo estos microbios están logrando esto y, lo que es igualmente importante, comprender en qué circunstancias esto importará en las personas ".

Con tantas interacciones complicadas entre fármacos y microbios, Goodman está dando prioridad a responder preguntas básicas para establecer los pilares del conocimiento en este campo de la misma manera que se hizo para el metabolismo hepático durante varias décadas. “En este punto, no podemosmirar un fármaco y decir que así es como estos microbios metabolizarán el fármaco. Nuestro enfoque es tratar de identificar los genes y las enzimas que utilizan estos microbios, porque creemos que estos serán los biomarcadores informativos que predicen cómo un fármacoserá metabolizado, en lugar del microbio en sí ".

Para hacerlo, el laboratorio de Goodman está desarrollando modelos en animales libres de gérmenes donde pueden manipular si los microbios de los animales contribuyen al metabolismo de los fármacos y cómo lo hacen. 2 “Tenemos animales que son genéticamente idénticos, excepto por una enzima en sus microbios intestinales, y luego seguimos el viaje de un medicamento no solo a través del intestino sino a través de todo el cuerpo, utilizando enfoques farmacocinéticos para comprender qué contribución hace la actividad microbiana a laexposición a drogas ".

El objetivo es responder dos preguntas: ¿cuál es la transformación química detrás del metabolismo microbiano de ciertos medicamentos y cuáles son los efectos de estos metabolitos en el cuerpo? “Por ejemplo, ¿estos metabolitos afectan el metabolismo hepático del fármaco original al competirpara el mismo sustrato? ¿O causan efectos locales en el intestino? ", explicó Goodman." Entonces, será muy importante para nosotros conectar lo que estamos estudiando en estos sistemas simplificados con estudios en humanos ". Goodman planeaidentificar cohortes de pacientes que toman ciertos medicamentos y estudiar sus microbiomas de antemano, para ver si la composición de su microbioma nos ayuda a comprender mejor la farmacocinética individual de los medicamentos.

Hay varias formas en que esta información será útil en el futuro: “En el fase de desarrollo de fármacos , podría ser importante usar el modelo preclínico correcto que capture las actividades microbianas que pueden estar sucediendo en los humanos ", dijo Goodman." Luego, en los primeros ensayos clínicos, se aseguraría de que los participantes representen actividades microbiológicas relevantes, para que pueda ver esos efectosantes de llegar a un ensayo clínico muy grande en el que solo comenzará a recolectar a esos individuos por casualidad ”.

Para medicamentos que ya están en uso, algunos de los mismos enfoques que se usan en farmacogenómica también podría aplicarse aquí. "Si entendiéramos cómo el microbioma de un individuo afectará su respuesta a los medicamentos, potencialmente podríamos hacer una mejor elección de qué medicamento o qué dosis debe recibir un individuo", dijo Goodman. Sin embargo, hay una diferencia clave."Es razonable pensar que en los próximos años seremos capaces de administrar tratamientos que modifiquen transitoriamente el microbioma de una persona para mejorar su respuesta a un fármaco de una manera en la que es poco probable que intentemos cambiar el genoma de alguien".

Cinética de unión: ensayo de alto rendimiento para inhibidores de quinasa

La eficacia y seguridad de los candidatos a fármacos depende de su cinética de unión: qué tan rápido se asocian k activado y disociar k apagado de sus objetivos y por cuánto tiempo pueden ocuparlos.Idealmente, estos parámetros cinéticos deberían determinarse durante las etapas preclínicas de desarrollo, creando la necesidad de métodos de alto rendimiento para perfilar cientos de compuestos de manera eficiente.Descargue esta nota de la aplicación para descubrir un ensayo de alto rendimiento que ayuda en la selección de nuevos fármacos candidatos para el desarrollo de acuerdo con sus propiedades de unión.

Ver nota de la aplicación

Identificación de eventos adversos específicos de género


Nicolás Tatonetti es profesor asociado de Informática Biomédica en la Universidad de Columbia, donde se enfocan en hacer que los medicamentos sean más seguros a través del análisis de datos. Recientemente desarrollaron una herramienta llamada AwareDX que puede identificar el riesgo de eventos adversos que afectan predominantemente a las mujeres. 3

“Es una rareza de la historia de la ciencia que la mayoría de los estudios sobre los efectos de las drogas se hayan realizado en hombres”, dijo Tatonetti. “A menudo, cuando los investigadores originalmente estaban haciendo estudios de organismos modelo, se enfocaban en usar ratones o ratas macho porque pensaban que podría habercambios hormonales cíclicos en las hembras que confundirían el estudio. Esta fue una suposición ingenua porque sabemos que los ratones machos, las ratas y los humanos también tienen fluctuaciones hormonales cíclicas. Pero creo que esta mentalidad se tradujo en ensayos clínicos, y hasta bastanteRecientemente, los ensayos clínicos solo se realizaron en varones blancos jóvenes sanos, lo que produjo todo tipo de sesgos que condujeron a eventos inesperados y graves ”.

Payal Chandak , estudiante de informática en el laboratorio de Tatonetti, se sintió motivada a analizar estos sesgos después de seguir a un médico durante sus estudios. "Encontré un ejemplo de un medicamento para el insomnio llamado Ambien, que fue aprobado por primera vez en 1995, pero luego 21 años después, la dosis tuvo que reducirse a la mitad en las mujeres cuando se descubrió que estaban experimentando una reacción más fuerte; estaban muy somnolientas por la mañana y tenían muchos más accidentes automovilísticos que los hombres ”. Aunque hay algunos ejemplos clínicamente establecidos comoEsto, hasta ahora, no había una comprensión sistemática de los efectos adversos específicos de género, aunque la información sería muy valiosa para los médicos que recetan medicamentos.

Para abordar esto, Chandak y Tatonetti crearon un algoritmo que toma detalles de eventos adversos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA FAEERS y elimina los sesgos de confusión que dificultan la identificación de eventos adversos auténticos específicos de género.para simplemente ejecutar un análisis estadístico simple en esos datos sin procesar, preguntando: "¿Las mujeres tienen este evento adverso cuando toman este medicamento con más frecuencia que los hombres?", estaría influenciado por muchos sesgos porque muchas enfermedades y medicamentos son específicos del sexo., como el cáncer de próstata o los anticonceptivos ", explicó Chandak." Lo que hace nuestro modelo es utilizar el aprendizaje automático para corregir muchos de esos sesgos y crear cohortes equilibradas de informes a partir de esta base de datos. Luego, en esas cohortes equilibradas, aplicamos un análisis estadístico para responder quepregunta."

El resultado es un recurso disponible abiertamente de 20,817 eventos adversos de medicamentos que el algoritmo predice que presentan riesgos específicos por sexo tanto para mujeres como para hombres, que cubre 792 medicamentos únicos. Para validar su algoritmo, utilizaron eventos adversos bien establecidos vinculados a la farmacogenética ytrató de recordar los mismos resultados. "El principal descubrimiento que hicimos fue que estos eventos adversos específicos de género tienen muchos matices", dijo Chandak. "Por ejemplo, AwareDX mostró correctamente que un gen transportador de fármacos llamado ABCB1 tiene diferentes efectos posteriores en hombres y mujeres. ”Los hombres con el gen tienen riesgo de mialgia debido a un medicamento llamado simvastatina, mientras que las mujeres con el gen tienen riesgo de intervalo QT largo con un medicamento llamado risperidona - riesgos completamente diferentes relacionados conla disponibilidad de un gen en las células del hígado. "Demuestra que es muy importante comprender la base genética y los matices que acompañan a estas diferencias sexuales, en lugar de simplemente decir que este medicamento es peligroso para las mujeres o para los hombres".

En esta etapa, la herramienta está destinada a fines de investigación más que a la toma de decisiones clínicas y el objetivo es desencadenar un debate más científico sobre las diferencias de género en los eventos adversos. “Las asociaciones que encontramos siguen siendo solo asociaciones y deben serexaminado y probado más a fondo ", dijo Tatonetti." Creo que es realmente interesante señalar las diferencias en los mecanismos entre hombres y mujeres y cómo metabolizan las drogas y cómo responden a las drogas ". Además de proporcionar la base para estudios mecanicistas,los datos podrían usarse en un análisis retrospectivo de los registros médicos electrónicos. "Una vez que esta información se estudie más y se corrobore, en realidad tendrá un impacto en las recetas de medicamentos y la salud de las personas".

Productividad mejorada y eficiencia laboral en la liberación de lotes y pruebas en proceso de productos biológicos en laboratorios GxP

La interferometría de biocapa BLI es una técnica utilizada para el análisis de interacciones biomoleculares en tiempo real y se puede utilizar en ensayos como la cuantificación de anticuerpos y proteínas recombinantes. Esta es una técnica significativamente útil, ya que se puede utilizar comouna alternativa a los métodos ELISA y HLPC y proporciona una carga de trabajo reducida con resultados de mayor rendimiento. Descargue este documento técnico para comprender los beneficios de la tecnología BLI, incluido cómo BLI puede proporcionar resultados altamente precisos y la rentabilidad de usar BLI a partir de una carga de trabajo reducida.

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¿Hacia una farmacocinética individualizada predictiva?


A pesar de todo lo que tenemos en común, no hay dos seres humanos biológicamente iguales, y estos estudios resaltan cuán variables pueden ser las propiedades de los medicamentos de una persona a otra. También muestran que a través de una combinación de enfoques experimentales y computacionales, podemos desarrollar prometedoresherramientas para identificar factores comunes genes, microbios o características clínicas que ayudarán a predecir la farmacocinética de una persona en el mundo real.

Referencias

1. Zimmermann, M., Zimmermann-Kogadeeva, M., Wegmann, R. et al. Mapeo del metabolismo de fármacos del microbioma humano por bacterias intestinales y sus genes. Naturaleza. 2019; 570: 462–467 doi: 10.1038 / s41586-019-1291-3

2. Zimmermann, M., Zimmermann-Kogadeeva, M., Wegmann, R. y Goodman, AL Separación de las contribuciones del huésped y del microbioma al metabolismo y la toxicidad de los fármacos. Ciencia. 2019; 363 6427: eaat9931 doi: 10.1126 / science.aat9931 .

3. Chandak P., Tatonetti, NP. Uso del aprendizaje automático para identificar los efectos adversos de los medicamentos que presentan un mayor riesgo para las mujeres. Patrones. 2020; 1 7: 100108 doi: 10.1016 / j.patter.2020.100108

Conozca al autor
Joanna Owens, PhD
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