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Dirigido al microambiente tumoral

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Dirigido al microambiente tumoral

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El microambiente tumoral TME que rodea a los cánceres sólidos ha fascinado durante mucho tiempo a los investigadores. Sin embargo, solo recientemente hemos entendido lo importante que es la TME para influir en la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En este artículo, aprendemos por qué esno solo el tumor en sí que debe ser dirigido y escuchar sobre investigaciones que también tienen como objetivo explotar la TME.

El microambiente tumoral y la respuesta inmune


En los tumores sólidos, las células cancerosas son sostenidas por el estroma, células que sostienen el tumor tanto físicamente como produciendo factores de crecimiento. También hay vasos sanguíneos en el tumor generalmente muy desorganizados, que proporcionan oxígeno y alimento al tumor.y transportar células inmunes. Si estas células inmunes pueden penetrar el área cancerosa es crucial para determinar si la inmunoterapia funcionará, y este es ahora un foco importante de investigación sobre la TME.

en la Universidad de Cardiff,
Dra. Zsuszanna Tabi está investigando si los diferentes tipos de tumores tienen entornos inflamatorios o inmunosupresores.

"El mayor avance en el tratamiento del cáncer se produjo en la última década con el éxito del melanoma tratado con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Alrededor del 20-30% de los pacientes con enfermedad avanzada responden muy bien a este tratamiento, que" quita el freno"Las células inmunes, con recuperaciones completas o remisiones prolongadas que a menudo se observan", dice Tabi. "Pero en el 70-80% restante de los pacientes, la TME es demasiado" hostil "es decir, inmunosupresora para permitir que este tratamiento inmunológico funcione, olas células inmunitarias correctas simplemente no están presentes. Por lo tanto, un enfoque principal es descubrir cómo se puede cambiar la TME para permitir que funcionen los inhibidores de los puntos de control ”.

Algunos cánceres, como el de próstata, tienden a ser inmunológicamente "fríos", es decir, no pasa mucho, el sistema inmunológico no está combatiendo el cáncer, mientras que el melanoma es un tumor "caliente" donde las respuestas inmunitarias son muy importantes y estos pacientes respondenbien para la inmunoterapia. Tabi está investigando si estos fenotipos inmunes "calientes" o "fríos" son válidos en otros cánceres. Está particularmente interesada en el mesotelioma, una forma agresiva de cáncer de pulmón con bajas tasas de supervivencia.

“Un ambiente inflamatorio es ventajoso mientras que un ambiente inmunosupresor permite que el tumor progrese”, explicó. “El mesotelioma es interesante porque hay dos tipos de mesotelioma: uno es caliente y el otro es frío y casi no hay nada intermedio.Sin embargo, debido a que no hay muchos ensayos de inmunoterapia en
mesotelioma , todavía no sabemos realmente el significado de esto ”, dice ella.

“Entonces se vuelve aún más complejo porque hay algunos tumores multifocales donde cada bulto es diferente, por lo que dentro de un paciente, un tumor podría ser inmunológicamente frío y otro caliente. En este escenario, se ha observado que algunos de los bultos puedeneliminarse con una inmunoterapia exitosa, pero los demás no pueden ".

Para probar si se puede lograr una respuesta inmune antitumoral en el mesotelioma, Tabi
inició un ensayo clínico en mesotelioma donde los pacientes fueron vacunados con un virus atenuado portador de antígenos del cáncer. Los pacientes lo recibieron junto con quimioterapia y monitorearon los cambios inmunológicos en la sangre. De los 23 pacientes participantes, 22 tenían un marcadoaumento de su respuesta antitumoral 1 . Este tipo de tratamiento ahora se está probando en combinación con otras intervenciones más específicas. “Nuestro ensayo fue un paso importante en esa dirección porque el mesotelioma es una enfermedad tan agresiva y es casi imposible tener una remisión completa y la supervivenciala tasa es muy baja ".

Para el futuro, además de cambiar el perfil inmunológico para mejorar la efectividad y el resultado general de la inmunoterapia, Tabi también destaca otro jugador importante en la TME - celular
exosomas . Estas pequeñas partículas son liberadas por las células para comunicarse entre sí.

“Los exosomas están recibiendo mucha atención recientemente, ya que los exosomas derivados de células tumorales son importantes para cambiar el microambiente normal para hacerlo más receptivo para la diseminación del tumor”, dice Tabi. “Hace varios años, hubo un intento deusar exosomas como vacuna contra el cáncer. Siempre pensamos que era una mala idea. Ahora tenemos la evidencia para demostrar que sí, llevan antígenos tumorales, pero no es posible usarlos como vacuna contra el cáncer porque tienen efectos inmunosupresores dominantes."

Todo sobre organoides

Los organoides son grupos de células en 3D con las características estructurales y funcionales de un órgano, y se pueden generar a partir de células madre pluripotentes inducidas iPSC o células madre adultas adquiridas de un paciente específico. En consecuencia, los organoides permiten estudiar el impacto deun medicamento sobre una enfermedad específica, incluso la propia enfermedad de una persona; están cambiando el aspecto de la investigación y la medicina tal como la conocemos. Descargue este libro electrónico para descubrir más sobre los organoides, incluido su análisis y cómo están afectando la medicina personalizada.

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cánceres asociados a inflamación


También se cree que el estado inmunológico de la TME es particularmente importante en el desarrollo de cánceres causados ​​por inflamación crónica. Según
Dr. Stuart McDonald del Centro Barts de Investigación del Cáncer del Reino Unido de la Universidad Queen Mary de Londres, los cánceres de inflamación crónica representan alrededor de 1 de cada 4 cánceres y están asociados con algunas de las perspectivas más desfavorables para los pacientes. Incluyen cánceres de intestino que tienden a ocurrir en personas con enfermedad inflamatoria intestinal o colitis ulcerosa, y cáncer de esófago que surge de la afección inflamatoria del esófago de Barrett.

McDonald es parte de una equipo internacional Grand Challenge "STORMing Cancer" dirigido por el Prof Thea Tlsty Universidad de California en San Francisco y financiado por Cancer Research UK que analiza cómo el microambiente del estroma juega un papel en los cánceres asociados con la inflamación. “Siempre hemos sabido que existe un mayor riesgo de cáncer en los pacientes con inflamación crónica en comparación con losresto de la población, simplemente no sabemos por qué ", dijo McDonald." Hay evidencia que sugiere que las células del estroma pueden promover o incluso transformar las células epiteliales en malignidad. Pero sabemos muy poco sobre las vías moleculares y las vías del estroma queestán encendidos, apagados y cómo tratarlos ".

En lugar de observar el epitelio de estos tumores y secuenciarlos, el equipo del Gran Desafío planea centrarse en las células que normalmente mantienen estas células epiteliales, para comprender cómo se distorsionan durante la inflamación y cómo las vías de señalización entre las células estromales, las células extracelularesla matriz y el epitelio impulsan la tumorigénesis. El equipo ve los cánceres asociados a la inflamación como un proceso de enfermedad en lugar de tipos de cáncer individuales.

Primero, necesitamos caracterizar el estroma porque realmente no se ha hecho, por lo que probablemente nos estamos perdiendo muchos objetivos que simplemente no conocemos ", dice McDonald." Entonces queremos usar esa información para intentar ypredecir qué pacientes van a desarrollar cáncer y cuáles no ”.

Para lograr este objetivo, el internacional equipo Grand Challenge combinará una amplia gama de tecnologías. Primero, en una fase de descubrimiento, planean desarrollar mapas de estos cánceres inflamatorios crónicos a partir de la comprensión de la expresión de ARN y proteínas, el entorno inmunológico y la creación de bases de datos para ayudar a predecir o determinar objetivos. Tambiénexplotar la tecnología CODEX proporcionada por Profesor Garry Nolan, Stanford - que le permite medir la expresión de 60-100 objetivos en una sección de celda para investigar vecindarios de celda a celda y comprender, si una celda está presente, ¿cómo se comunica con las otras celdas a su alrededor?

En una fase de desarrollo posterior, analizarán los objetivos identificados a partir del análisis de -ómica y CODEX y los integrarán en un in vitro modelo que utiliza tecnología de órgano en un chip: un modelo que se parece mucho más a un tejido porque puede modelar efectos como el movimiento peristáltico del intestino y el flujo sanguíneo en un chip 3D Profesor Don Ingber, Harvard .Esto se combinará con in vivo modelos que les permiten interrogar los efectos de dirigirse a factores estromales sobre la biología de las células madre y la tumorigénesis.

El papel de McDonald's es tomar estos datos y aplicarlos a los pacientes. "Usaremos muestras de pacientes que hemos recolectado a lo largo del tiempo, que han progresado al cáncer, y trataremos de identificar qué factores predicen la progresión y cuáles no.," el explica.

Uno de los desafíos desde una perspectiva clínica con los cánceres inflamatorios crónicos es que muy pocas personas con la afección inflamatoria desarrollan cáncer. "En el esófago de Barrett, la tasa de progresión por año es de aproximadamente 0,1 a 0,3% de todos los pacientes con BO".dice McDonald, "sin embargo, cada persona pasará por un programa de vigilancia endoscópica de dos a cinco años que es invasivo, costoso y no predice si desarrollarán cáncer".

"Al observar los cambios en el estroma a lo largo del tiempo, estamos tratando de predecir: ¿cómo evolucionan estas poblaciones de células? ¿Cómo se comunican entre sí? ¿Existe el riesgo cuando el paciente desarrolla la afección y es solo¿Es cuestión de tiempo? ¿O es algo que cambia en algún momento de la vida del paciente? Este sería un avance importante en este tipo de cánceres, ya que ayuda no solo a prevenir cánceres sino también a detectar los cánceres en etapa temprana que a vecespierda."

referencia

1.
Lester J, Casbard AC, Al-Taei S et al . 2018. Un ensayo de fase II de un solo centro para evaluar la actividad inmunológica de TroVax® más pemetrexed / cisplatino en pacientes con mesotelioma pleural maligno: el ensayo SKOPOS. Oncoinmunología , 7 12: e1457597. DOI: http://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1457597
Conozca al autor
Joanna Owens, PhD
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