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El impulso mundial para una vacuna COVID-19

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El impulso mundial para una vacuna COVID-19

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En todo el mundo, los investigadores están compitiendo para desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, que ha llevado al mundo a un estancamiento social y económico. Actualmente hay 42 vacunas candidatas en evaluación clínica. 1 con más en pruebas preclínicas 2 incluidas las vacunas basadas en virus inactivados, subunidades de proteínas, ARNm, ADN plasmídico y vector de virus no replicante, que utilizan una amplia gama de sistemas de administración. 1,2 Muchas partes diferentes dentro de la comunidad científica están trabajando para desarrollar una vacuna, desde científicos que han dedicado sus carreras al estudio de los coronavirus, hasta especialistas en el diseño de vacunas tanto del mundo académico como de la industria, hasta aquellos en otras disciplinas que han reorientado sus esfuerzos.para combatir esta amenaza para la salud global. En este artículo, nos reunimos con algunos de los equipos que están a la vanguardia de este esfuerzo.

ingenieros de Antigen


en el Laboratorio McLellan en la Universidad de Texas en Austin, los investigadores han estado trabajando silenciosamente en los coronavirus desde el síndrome respiratorio agudo severo anterior SARS y síndrome respiratorio de Oriente Medio MERS epidemias que ocurrieron en 2003 y 2012. Ahora, los resultados de ese trabajo están formando la base de al menos tres vacunas candidatas COVID-19 en ensayos clínicos. Su trabajo preliminar permitió el desarrollo más rápido de una vacuna en la historia: solo 66 días despuéscuando se publicó por primera vez el genoma del virus.

La investigación del equipo se centra en la estructura del pico de glicoproteína que COVID-19 usa para ingresar a las células humanas, el objetivo de muchas de las vacunas en desarrollo. El pico existe en una conformación previa a la fusión y posterior a la fusión, y unala vacuna debe apuntar a la forma previa a la fusión antes de que se internalice en las células.

“La gente ha estado trabajando con estas proteínas durante años”, explicó Daniel Wrapp, estudiante de posgrado en el laboratorio de McLellan. “Hasta el advenimiento de la microscopía crioelectrónica de alta resolución crio-EM, realmente solo se podían observar dominios individuales, y no nos dijo cómo estas proteínas funcionaban como máquinas en su verdadero contexto biológico en la superficie de un virus ”.

Armado con la estructura de precisión de las proteínas de pico completo del SARS-CoV-1 responsable del SARS y MERS-CoV responsable del MERS, un postdoctorado en el laboratorio llamado Dr. Nianshuang Wang probó mutaciones que había diseñado previamente usando otro virus llamado HKU1 como plantilla en los picos de los virus, y descubrió que podía "engrapar" con éxito los picos de coronavirus del SARS y MERS en sus formas previas a la fusión.

"Tan pronto como se publicó la secuencia del virus COVID-19 el 14 de enero, me puse a trabajar traduciendo esas mutaciones estabilizadoras llamadas S2P en la nueva secuencia de picos", dijo Wrapp. "Porque habíamos trabajado en picos similaresproteínas en el pasado pudimos pasar de la purificación de proteínas a la estructura crio-EM en un día ".

Los resultados fueron publicados en ciencia, 3 y el antígeno estabilizado ahora se está probando en varias construcciones de administración de vacunas: desde vacunas de ARNm y ADN que hacen que el cuerpo fabrique la proteína de punta estabilizada en sí, hasta otras que administran el antígeno sintetizado listo para usar. Ahora, el equipo ha desarrollado unantígeno más potente. 4 “Una cosa que notamos desde el principio es que, aunque las dos mutaciones clave fueron capaces de estabilizar el pico de SARS-CoV-2, realmente no vimos el aumento dramático en la expresión de proteínas que vimos con SARS-CoV-1 y MERS-CoV ", dijo Wrapp." Entonces, diseñamos algunas mutaciones estabilizadoras adicionales más específicas para la proteína pico SARS-CoV-2 para producir un antígeno llamado HexaPro. Esto dio un impulso diez veces mayor en la expresión y una estabilidad mejorada en comparación con el antígeno S2P."Ya existe interés en utilizar el nuevo antígeno como candidato a vacuna y el equipo también lo está utilizando para desarrollar anticuerpos neutralizantes como posibles terapias para las personas que han contraído el SARS-CoV-2." Hemos estado investigando estas proteínas durante años."Todos los días", dijo Wrapp, "pero ahora hay un sentido de urgencia realmente elevado. Todos sentimos que si somos capaces de contribuir a una vacuna o tratamiento, entonces ahora es el momento de actuar y ayudar en todo lo que podamos."

Desarrollo avanzado de vacunas y terapias contra el coronavirus

La utilización de sistemas Octet permite un análisis sin etiquetas en tiempo real para determinar la afinidad, la cinética y la concentración de proteínas. Utilice los sistemas sin microfluidos con microplacas de 96 o 384 pocillos para muestras purificadas o crudas, lo que lo convierte en unaconfiguración más simple y rápida que otras tecnologías comparativas. Esto da como resultado datos de fácil acceso con alta especificidad y una menor carga de trabajo para el investigador. Descargue esta nota de aplicación para descubrir las técnicas analíticas utilizadas para ayudar a desarrollar vacunas y terapias para el SARS-CoV-2 y cómoEstos enfoques también se pueden utilizar para analizar la biología viral para observar diferentes cepas.

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Cazadores de objetivos


A medida que los casos de COVID-19 comenzaron a aumentar, los laboratorios de todo el mundo tuvieron que cerrar. Pero muchos grupos de investigación vieron la oportunidad de orientar su investigación hacia la lucha contra el virus. El Dr. Mark Yarmarkovich fue uno de ellos. La investigación de su equipo en el Children'sHospital of Philadelphia CHOP se enfoca en el uso de herramientas computacionales para descubrir moléculas específicas de tumores en las células cancerosas que generalmente son invisibles para el sistema inmunológico. 5

“Hemos creado un conjunto de herramientas que han sido muy útiles para identificar objetivos específicos de tumores, y vimos una oportunidad para volver a implementarlos para identificar objetivos en el coronavirus”, dijo Yarmarkovich. “La mayoría de los virus actuales se dirigen al picoproteína, pero queríamos mirar un poco más ampliamente a las regiones altamente conservadas del virus involucradas en su ciclo de vida replicativo. Estos son genes que realmente no toleran ninguna mutación de un coronavirus a otro, por lo que esperamos que los brotes futuros de coronavirus también tenganestos genes intactos ".

El equipo también ha desarrollado herramientas que identifican objetivos con otros dos parámetros clave: los que estimularán ambos brazos del sistema inmunológico anticuerpos activadores y respuestas de células T y aquellas que tenían una reactividad cruzada limitada con tejido humano sano.

"Cada persona tiene un conjunto diferente de seis genes del antígeno leucocitario humano HLA que dictan qué partes del virus o tumor son visibles para el sistema inmunológico", explicó Yarmarkovich, "y esto complica la capacidad de crear una vacunaque induce una respuesta de células T en una amplia franja de la población. Uno de nuestros algoritmos básicamente incorpora todos los alelos HLA más comunes que cubren la mayor parte de la población humana, e interroga a diferentes regiones de un genoma viral para ver cuál sería el másvisible para el sistema inmunológico en tantas personas como sea posible ".

La herramienta computacional final evalúa la similitud de los genes virales con los genes humanos que podría presentar HLA: "Adaptamos una herramienta que desarrollamos para la investigación del cáncer para identificar regiones del virus que son muy diferentes a los genes humanos, y descubrimos quealgunas regiones del genoma de COVID-19 son muy similares a los genes humanos presentados por HLA ". Esto es importante por dos razones, dijo Yarmarkovich." En primer lugar, el peligro es que si induce una respuesta inmune contra esas regiones, podría causar unarespuesta autoinmune en otros tejidos. En segundo lugar, las células T son "educadas" en el timo para que no reaccionen a sí mismas, por lo que existe una mayor probabilidad de inducir una respuesta inmune a regiones del virus que son muy diferentes a las propias ".

Las herramientas se han utilizado para identificar porciones del virus para su inclusión en construcciones de vacunas que están optimizadas para una presentación inmune máxima en la población humana e impulsar una respuesta inmune de memoria. 6 “Con vacunas compuestas por 12 a 16 de estas regiones de 33 aminoácidos, podemos cubrir lo que se prevé que sea más del 99% de la población en presentación de linfocitos T asesinos y aproximadamente el 90% de la población de linfocitos T auxiliares", dijo Yarmarkowitz." Recientemente obtuvimos nuestro primer conjunto de datos de inmunización de ratones que mostró una fuerte inducción de células T y anticuerpos neutralizantes. Ahora planeamos expandir esto a cepas que tienen otros genes HLA. En última instancia, estamos construyendoun conjunto de datos que esperamos permita un nuevo fármaco en investigación para ensayos clínicos en humanos ”.

innovadores de segunda generación


Mientras otros corren hacia la línea de meta para desarrollar la primera vacuna COVID-19, el Dr. Jay Evans y su equipo ya están trabajando en la próxima generación. El equipo de Evans tiene más de 20 años de experiencia en el desarrollo de vacunas, después de haberse mudado deGlaxoSmithKline en 2016 para establecer Centro de Medicina Traslacional en la Universidad de Montana. Se enfocan en mejorar las vacunas existentes, especializándose en adyuvantes y sistemas de administración que conducen a respuestas más duraderas y una mejor cobertura de la población.

“Suponemos que, como la mayoría de los virus, habrá oportunidades porque la inmunidad disminuye o porque se necesita una mayor protección que los adyuvantes pueden proporcionar”, explicó Evans. “Entonces, estamos tomando el SARS-Antígenos de CoV-2, tanto el dominio de unión al receptor como el de pico, y los estamos probando con diferentes adyuvantes y sistemas de administración de vacunas ”.

El equipo está utilizando sistemas probados y comprobados con los que ha estado trabajando desde la década de 1980. "Tenemos bibliotecas de adyuvantes y sistemas de administración únicos que impulsan diferentes respuestas inmunes que están preestablecidas y listas para funcionar", dijo Evans, "así quepasamos inmediatamente a modelos de vacunación en ratones, midiendo las respuestas de anticuerpos y células T para encontrar las mejores combinaciones.

Las combinaciones principales se están evaluando ahora más en modelos de desafío en el laboratorio del Dr. Florian Kramer en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, que también proporcionó los antígenos del SARS-CoV-2 que se están probando. “Los modelos de desafío evaluarán la vacunaeficacia y seguridad en modelos animales después de la exposición al SARS-CoV-2 ”, explicó Evans.

Una vez que los datos de los modelos de desafío estén disponibles, el equipo compartirá esto con los Institutos Nacionales de Salud, que están financiando su investigación, para tomar decisiones sobre qué vacuna llevar más adelante en los ensayos clínicos. “A principios del próximo año,obtendremos una lectura inicial sobre cuán efectivas son las vacunas actuales en los ensayos de Fase 3, y sabremos qué se necesita mejorar ", dijo Evans." Algunos de nuestros adyuvantes se están probando en colaboración con el Dr. Ofer Levy en BostonChildren's Hospital que se enfoca en vacunas para los "límites de la vida": personas inmunodeprimidas que son muy jóvenes o muy mayores ". Evans planea adaptar su enfoque adyuvante a donde exista la necesidad los muy jóvenes y los ancianos." Con suerte, el primeroLa vacuna de nueva generación funciona excepcionalmente bien y brinda inmunidad duradera de por vida ", dijo," pero en caso de que eso no suceda, estaremos listos ".

Referencias

1. Borrador del panorama de las vacunas candidatas a COVID-19. Organización Mundial de la Salud. http://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines Publicado en 2020 . Consultado el 14 de octubre de 2020.

2.
Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, et al. Consideraciones inmunológicas para las estrategias de la vacuna COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 615–632. doi: 10.1038 / s41577-020-00434-6

3.
Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Estructura Cryo-EM del pico 2019-nCoV en la conformación de prefusión. ciencia 2020; 367: 1260–1263. doi: 10.1126 / science.abb2507pmid: 32075877

4.
Hsieh CL, Goldsmith JA, Schaub JM, et al. Diseño basado en la estructura de picos de SARS-CoV-2 estabilizados por prefusión. ciencia 2020; 369: 1501–1505. doi: 10.1126 / science.abd0826

5.
Yarmarkovich M, Farrel A, Sison A, et al. Inmunogenicidad y silencio inmunológico en el cáncer humano. Inmunol. Frontal 2020; 11:69 doi: 10.3389 / fimmu.2020.00069

6.
Yarmarkovich M, Warrington JM, Farrel A, et al. Se predice que los epítopos de la vacuna del SARS-CoV-2 inducen inmunidad a largo plazo a escala poblacional. Medicina de informes celulares 2020; 1 3: 100036. doi: 10.1016 / j.xcrm.2020.100036

Conozca al autor
Joanna Owens, PhD
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