CÁNCER Y

MEDICINA PERSONALIZADA

Escrito por

Laura Elizabeth Lansdowne

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cáncer es el término utilizado para describir un grupo de enfermedades genéticas complejas que dan como resultado la división incontrolada de células anormales. Las células cancerosas pueden surgir de mutaciones genéticas específicas en una sola célula o grupo de células. Estas células tienen el potencial de invadir tejidos cercanos y, en algunos casos, metastatizar a sitios distantes dentro del cuerpo a través del sistema circulatorio o linfático , dando lugar a tumores secundarios.

Los tumores pueden tener distintos orígenes genéticos subyacentes y pueden expresar diferentes proteínas en un paciente frente a otro. Analizar los datos ómicos de un paciente, incluidos genómica, proteómica, metabolómica y transcriptómica puede ayudar a determinar su riesgo de desarrollar cáncer, permitir la detección temprana de la enfermedad e identificar medicamentos dirigidos o combinaciones de medicamentos con una eficacia óptima y efectos adversos mínimos. Este enfoque individualizado se conoce como medicina personalizada.

Hacia una medicina oncológica personalizada

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gracias a los avances en tecnologías genómicas como la secuenciación del ADN, ahora es posible secuenciar rápidamente la de un individuo genoma completo o secuenciar en profundidad regiones objetivo específicas de un genoma para identificar variantes genéticas que contribuyen al riesgo de enfermedad, o que pueden ayudar a diagnosticar, tratar y comprender mejor el cáncer de un paciente. Si bien las técnicas de genómica han estado a la vanguardia de la medicina personalizada durante algún tiempo,Los enfoques ómicos adicionales ahora se adoptan más ampliamente.

La secuenciación de ARN RNAseq se está aprovechando para estudiar el panorama transcripcional de los cánceres humanos. Total transcriptoma ARNseq puede ayudar a guiar las decisiones de tratamiento e identificar biomarcadores para la progresión del cáncer. Las técnicas proteómicas, como la espectrometría de masas, permiten a los investigadores analizar la complejidad de la fisiología celular , incluidos los patrones de expresión de proteínas, la presencia de isoformas, las modificaciones postraduccionales y las interacciones proteína-proteína, que pueden afectar la respuesta de un individuo a una enfermedad o tratamiento, ya que muchos fármacos objetivos son proteínas. Los enfoques de la metabolómica pueden ayudar a desarrollar el diagnóstico del cáncermétodos centrados en la caracterización de subtipos metabólicos. Metabolómica también se puede usar para investigar la respuesta de un individuo a un medicamento o para identificar los mecanismos clave involucrados en la recaída de la enfermedad o la resistencia a los medicamentos. imágenes de espectrometría de masas se utiliza para comprender el panorama tumoral a nivel espacial, lo que ayuda a identificar alteraciones enzimáticas y de metabolitos asociados al tumor.

Se han desarrollado diferentes tipos de modelos de cáncer derivados del paciente para ayudar a predecir la respuesta del paciente a un fármaco. Uno de los más avanzados in vitro el modelo es el organoide derivado del paciente PDO. Los PDO son cultivos de células tridimensionales que se asemejan a muchos aspectos del tumor original. Debido a su capacidad para imitar el tejido patógeno, respuestas farmacológicas observadas en organoides cancerosos derivados del paciente a menudo refleja la respuesta clínica del paciente.

Se obtiene una biopsia de tumor de un paciente con cáncer y se deriva un modelo de cáncer a partir de las células tumorales. En paralelo, se realiza la secuenciación del tumor y se analizan los datos para identificar posibles asociaciones entre genes y fármacos. Detección de fármacos de alto rendimientose realiza y se compara con los datos de asociación gen-fármaco para determinar si un paciente tiene sensibilidades específicas a fármacos.

Desafíos clave en la medicina personalizada

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aunque la medicina personalizada es un campo en rápida evolución, es necesario abordar varios desafíos antes de que pueda implementarse a gran escala en el campo de la oncología.



1. Sobrecarga de datos. La aparición de técnicas de imágenes y ómicas con uso intensivo de datos ha llevado a la generación de grandes cantidades de datos . El procesamiento y almacenamiento de estos datos es un cuello de botella clave y, en consecuencia, existe una necesidad urgente de desarrollar soluciones escalables que puedan permitir el depósito, la recuperación y el análisis rápidos de datos. Además, para evitar silos de datos y permitir un análisis eficaz de todos información disponible, datos la calidad es la estandarización de datos es crucial.

2. Tiempo y costo. Identificar y / o diseñar terapias que puedan dirigirse a los impulsores de cánceres específicos requiere tiempo y una cantidad considerable de dinero. El número de pacientes con un tipo de cáncer que contiene un "impulsor" específico puede ser extremadamente bajo , lo que significa que puede que no sea financieramente viable para las empresas desarrollar terapias que lo apunten. Obteniendo un medicamento desde el banco hasta la cama puede tardar entre 10 y 15 años , por lo tanto, incluso en los casos en los que se conoce un impulsor del cáncer y muchos pacientes se ven afectados, es posible que la terapia dirigida no esté disponible clínicamente durante algún tiempo.

3. Resistencia a los medicamentos. Algunos medicamentos dirigidos, aunque inicialmente tienen éxito, no brindan un beneficio a largo plazo debido a que el paciente desarrolla resistencia a la terapia. Las células cancerosas son extremadamente adaptables y pueden inducir mecanismos que inducen resistencia directa o indirecta a los medicamentos. Ejemplos incluir ; inactivación del fármaco, alteración del objetivo del fármaco, inhibición de la muerte celular y reparación del daño del ADN.

4. Ética médica y consentimiento informado.
A medida que los medicamentos más personalizados avanzan hacia el desarrollo y la aprobación clínicos, la atención debe centrarse en los relacionados implicaciones éticas, legales y sociales. se maneje el consentimiento informado para los pacientes ¿someterse a pruebas genéticas?

Tratamientos dirigidos contra el cáncer

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los medicamentos contra el cáncer "apuntan" a las diferencias genéticas entre ellos células cancerosas y células normales . Dos pacientes diagnosticados con igual el cáncer puede tener variantes genéticas que podrían influir en su respuesta individual a estos medicamentos, un campo de investigación conocido como farmacogenómica . Las pruebas genéticas de tejido tumoral y / o biopsias líquidas pueden ayudar a identificar objetivos específicos, ayudando a "emparejar" a un paciente con una estrategia de tratamiento personalizada. A continuación, enumeramos algunos ejemplos clave de estas terapias junto con sus objetivos.


Infórmese sobre cánceres particulares haciendo clic en las áreas resaltadas en la imagen a continuación.

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1. Cáncer de mama.
una mutación en el HER2 el gen da como resultado la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano HER2 en aproximadamente 15-30% de cánceres de mama invasivos. Las células de cáncer de mama pueden tener a aumento de 40 a 100 veces en la proteína HER2 , que conduce a la expresión de ~ 2 millones de receptores en la superficie celular. Para individuos diagnosticados con cáncer de mama HER2-postitivo, hay varios tratamientos dirigidos disponibles , incluidos trastuzumab, margetuximab y pertuzumab.

2. Cáncer colorrectal. El receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR a menudo se sobreexpresa en los cánceres colorrectales, lo que significa que los fármacos dirigidos al EGFR, como cetuximab y panitumumab, podrían ser estrategias de tratamiento eficaces. Sin embargo, en pacientes con una mutación KRAS gen, estos dos medicamentos son ineficaces . Por lo tanto, para determinar la idoneidad del tratamiento, a menudo se realizan primero pruebas genéticas para confirmar si un paciente con cáncer colorrectal tiene una mutación en KRAS . Aproximadamente uno de cada diez pacientes con cáncer colorrectal tiene una mutación en BRAF . Como es la supervivencia media de estos pacientes menos de un año , identificar a los individuos en este subgrupo es clave para desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas más allá de la terapia anti-EGFR. Se ha demostrado que el inhibidor de BRAF encorafenib en combinación con cetuximab mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal con mutación BRAF .

3. Leucemia. Se ha demostrado que el fármaco de quimioterapia mercaptopurina es muy eficaz en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda LLA infantil. Sin embargo, la toxicidad del fármaco es variable debido a polimorfismos genéticos en genes codificación de las enzimas responsables de metabolizar la mercaptopurina. Uno de esos genes es TPMT . Pruebas genéticas de pacientes pediátricos con LLA para una mutación genética en TPMT habilita recomendaciones de dosificación se desarrollará para optimizar y personalizar la prescripción del fármaco y reducir los efectos adversos. Una translocación en el cromosoma 22 es responsable de > 90% de leucemia mieloide crónica Casos de LMC. Esta translocación provoca la fusión de dos genes - BCR y ABL1 - y da como resultado el desarrollo de CML. Imatinib, un inhibidor selectivo, fue diseñado específicamente para tratar la CML dirigido a la tirosina quinasa BCR-ABL1 , que surge del gen de fusión quimérico BCR-ABL .

4. Cáncer de pulmón. Algunos pacientes con adenocarcinoma de pulmón poseen mutaciones activadoras en EGFR gen. Los pacientes con EGFR mutado han sido tratados con éxito con varios inhibidores selectivos de la tirosina quinasa incluidos erlotinib y gefitinib. Aproximadamente el 5% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas CPCNP poseen un reordenamiento en el ALK gen. La proteína ALK anormal resultante puede ser dirigido con una variedad de medicamentos incluidos crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib y lorlatinib. También se han desarrollado terapias dirigidas para NSCLC con mutaciones en los siguientes genes: ROS1, RET, MET, NTRK y BRAF .

5. Melanoma. Inhibición de Raf / MEK / ERK y PI3K / AKT / mTOR elementos de señalización se ha identificado como una estrategia de tratamiento clave para el melanoma. Los estudios han demostrado que la señalización aberrante de PI3K se produce en a alto porcentaje de melanomas y el AKT el gen se amplifica en ~ 45% . Aproximadamente 50% de los melanomas tienen a BRAF mutación - V600E es el más común. Mutado BRAF da como resultado una versión anormal de la quinasa BRAF. Se confirmó que los pacientes tenían BRAF Se ha demostrado que el melanoma con mutación V600 se beneficia de la inhibición selectiva de señalización MAPK utilizando inhibidores de BRAF y MEK. Los pacientes pueden adquirir resistencia a inhibidores de BRAF de agente único. Sin embargo, combinación de inhibidores BRAF y MEK se ha demostrado que la terapia mejora la respuesta al tratamiento y retrasa la resistencia.

Si bien la medicina personalizada está impulsando una revolución dramática en la práctica clínica, se debe prestar atención a los numerosos desafíos que quedan por abordar por completo.

Solo entonces se puede realizar el verdadero potencial de la medicina personalizada y lograr su aplicación más amplia.