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Malformación cavernosa cerebral: alejarse de la cirugía, explorar tratamientos alternativos

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Malformación cavernosa cerebral: alejarse de la cirugía, explorar tratamientos alternativos

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en un artículo publicado en Naturaleza , una mutación similar al cáncer se relacionó con malformaciones cavernosas cerebrales CCM, una afección en la que los vasos sanguíneos del cerebro se forman de manera anormal. Actualmente, la afección solo se puede tratar mediante cirugía, sin embargo, el descubrimiento de la mutación hael potencial para desarrollar estrategias terapéuticas novedosas.

Redes tecnológicas
habló con Douglas Marchuk, PhD y Daniel Snellings de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke para obtener más información sobre el estado actual y las perspectivas futuras del tratamiento CCM.

Kate Robinson KR: ¿Qué son las malformaciones cavernosas cerebrales CCM?

Douglas Marchuk DM:
Las malformaciones cavernosas cerebrales o CCM son un tipo de malformación vascular que ocurre en el cerebro. Las CCM consisten en una “caverna” llena de sangre rodeada por un revestimiento de células endoteliales. Las CCM pueden ser una enfermedad hereditaria causada por mutaciones autosómicas dominantes en KRIT1, CCM2 o PDCD10 , o como una enfermedad esporádica que ocurre en individuos por lo demás sanos sin predisposición genética.

KR: ¿Qué síntomas pueden desencadenarse por el crecimiento desregulado de los vasos?

DM :
La mayoría de los MCP son asintomáticos y, como resultado, generalmente se piensa que están infradiagnosticados. Sin embargo, un subconjunto de MCP se vuelve bastante agresivo y provoca un crecimiento rápido y hemorragia que puede provocar varios problemas neurológicos como convulsiones o accidente cerebrovascular hemorrágico.

KR: ¿Cómo podría una mayor comprensión de la patogénesis del CCM mejorar los resultados de los pacientes?

DM :
Actualmente, el único tratamiento para la CCM es la resección quirúrgica. El objetivo del estudio de la patogénesis molecular de la CCM es identificar un tratamiento farmacológico y evitar la neurocirugía invasiva. Una pregunta crítica sobre la patogénesis de las CCM era si las diferentes mutaciones somáticas asociadas conCCM genes CCM y PIK3CA sucedían en las mismas células o si se trataba de poblaciones distintas de células que se unen de alguna manera para formar una malformación mixta.Esto tiene implicaciones realmente importantes para la autonomía celular y si estas mutaciones son sinérgicas o tienen roles completamente distintos en la patogénesis de CCM.Averiguar si las mutaciones coexistieron en la misma célula o no ayudará a determinar cómo se forma y progresa esta enfermedad.



KR: ¿Cuáles son algunos de los impulsores de la CCM agresiva y cómo pueden estos hallazgos informar las terapias dirigidas?

Daniel Snellings DS:
Estudios anteriores habían señalado que muchos de estos CCM se forman como resultado de una mutación somática en uno de tres genes diferentes denominados colectivamente genes CCM: KRIT1 , CCM2 y PDCD10 implicado en CCM familiar - y es ese evento de mutación somática el que inicia estas lesiones. Una de las cosas que no se pudo explicar completamente por este fenómeno fue que algunos MCP son mucho peores que otros. Muchos de los MCP esporádicos tienden a ser muy grandes ymuy agresivo; de manera similar, también tiene MCP muy grandes y agresivos en la enfermedad familiar. Pero también tiene cientos de estas lesiones pequeñas, a veces microscópicas, que están a lo largo del viaje. Entonces, ¿qué diferencia estas lesiones pequeñas de las grandes?planteó la hipótesis de que podría haber mutaciones en otros genes que actúan como un modificador donde una mutación en el gen A podría resultar en un CCM muy grande y la mutación en el gen B podría hacer otra cosa y podría hacer que los CCM sean más agresivos o menos agresivos.

Llevamos a cabo un estudio de secuenciación de aproximadamente 80 CCM y encontramos sorprendentemente que alrededor del 80% de los CCM que secuenciamos tenían una mutación de ganancia de función somática en la subunidad catalítica PIK3CA gen de la enzima quinasa PI3.Esto fue sorprendente porque los componentes genéticos que codifican la quinasa PI3 suelen mutar en los cánceres, mientras que la CCM es una enfermedad no cancerosa.CCM no cumple con aspectos que asociamos con el cáncer.Entonces, es bastante sorprendente encontrar una mutación en un gen del cáncer en CCM.

Anteriormente habíamos descubierto mutaciones somáticas en un conjunto de genes CCM y el estudio actual encontró esta nueva mutación en la quinasa PI3. Lo que es interesante es que tenemos varios CCM que tienen estas dos mutaciones del gen CCM y Mutaciones de la quinasa PI3. Resulta que esto evoca un modelo similar al cáncer, donde tenemos una mutación bialélica de este gen supresor vascular uno de los genes CCM, al igual que los genes supresores de tumores.función de este gen activador vascular PIK3CA , al igual que los oncogenes.Entonces, aunque fenotípicamente los MCP son muy diferentes de los cánceres, genéticamente hay mucha superposición.

Actualmente, no existe una terapia para prevenir el desarrollo de MCP en progresión. PIK3CA aumenta la señalización en la vía PI3K-mTOR, que es un fármaco diana de la rapamicina en el cáncer. La rapamicina también conocida como Sirolimus es un inhibidor de mTORC1 aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. FDA que es una terapia eficaz para las malformaciones venosas y linfáticasque surgen debido a PIK3CA mutaciones de ganancia de función idénticas a las que identificamos en las lesiones de CCM humanas. Este estudio incluyó probar la capacidad de la rapamicina para prevenir la formación de CCM en ratones
- y demostramos que sí. Estos resultados identifican a la rapamicina como un fármaco potencialmente potente y disponible comercialmente para tratar la enfermedad CCM.

Douglas Marchuk y Daniel Snellings estaban hablando con Kate Robinson, asistente editorial de Technology Networks

Conozca al autor
Kate Robinson
Asistente editorial
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