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Respuesta inmune en COVID-19: Mecanismos fisiopatológicos de la terapéutica

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Respuesta inmune en COVID-19: Mecanismos fisiopatológicos de la terapéutica

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La pandemia de COVID-19 está entrando en su segundo año y continúa pasando factura. Desde diciembre de 2019, cuando surgió por primera vez el brote, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 SARS-CoV-2 se ha infectado más 153 millones las personas y la enfermedad resultante, COVID-19, se han cobrado más de 3,2 millones de vidas, hasta mayo de 2021. El virus aprovecha la enzima convertidora de angiotensina 2 ACE2 receptor, que es ampliamente expresado en el cuerpo humano, para ingresar a las células. Por lo tanto, a pesar de su nombre, el virus causa daño multiorgánico más allá de los pulmones a través del tejido viral tropismo así como una fisiopatología multifacética, que abarca sistema inmunológico hiperactividad, microvascular daño y alteraciones metabólicas . Aunque puede ser mortal en todas las edades, más antiguo individuos son especialmente vulnerables al SARS-CoV-2 y existe un mayor riesgo de hospitalización, ingreso en la unidad de cuidados intensivos UCI y mortalidad con la edad. Además, c omorbilidades , como diabetes y las enfermedades cardiovasculares también pueden predisponer a los pacientes con COVID-19 a una enfermedad grave o la muerte, y estas afecciones pueden ser más prevalentes en las personas mayores.

La disfunción del sistema inmunológico ha sido un tema recurrente y un área activa de investigación en todo el
pandemia. Es relevante para numerosas facetas del COVID-19, desde la patofisiología de la enfermedad y la llamada “ tormenta de citocinas a las razones subyacentes del mayor riesgo de mortalidad en las personas mayores. Además, existen múltiples vías de investigación para terapéutico desarrollo de COVID-19 a través del sistema inmunológico. Este artículo revisará la intersección entre la tormenta de citocinas inducida por COVID-19 con la función inmunológica disfuncional en la vejez, así como el aprovechamiento del sistema inmunológico para desarrollo de fármacos .

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Durante una infección, el nivel de anticuerpos IgG aumenta. Estos anticuerpos pueden detectarse durante las fases activa y tardía de la infección, o la infección recurrente, mediante pruebas serológicas. La detección serológica de anticuerpos de clase IgG dirigidos contra el SARS-CoV-2 haun papel esencial en la determinación de la prevalencia del virus. Descargue esta nota de la aplicación para descubrir un flujo de trabajo de ELISA de IgG Ab de SARS-CoV-2 automatizado que ofrece un rendimiento de ensayo estable en toda la placa y produce más de 1000 resultados en 11 horas.

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inmunosenescencia y yo no inflamable : avivar las llamas


Aunque la fisiopatología de COVID-19 es compleja y ocurre a través de múltiples vías, la hiperactividad del sistema inmunológico a través de la tormenta de citocinas es una característica destacada.
tormenta de citocinas es un término general para la sobreproducción de citocinas proinflamatorias en respuesta a la activación inmunitaria incontrolada, incluso en respuesta a la exposición a enfermedades infecciosas ”, explicó Sean X. Leng , profesor y geriatra de la División de Medicina Geriátrica y Gerontología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. “En COVID-19, la tormenta de citocinas se manifiesta por la elevación de la proteína C reactiva PCR y múltiples citocinas proinflamatorias , como la interleucina-6 IL-6, que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Además, la infección por COVID-19 altera los perfiles de las células inmunitarias; por ejemplo, linfopenia , una disminución en los linfocitos células T, células B, células asesinas naturales [NK], también se correlaciona con la gravedad de la enfermedad ".

Leng se centra en dilucidar cómo las características del sistema inmunológico de la infección por COVID-19 se conjugan para aumentar el riesgo en las poblaciones mayores. "Desde el comienzo de la pandemia, estaba bastante claro que la edad avanzada era un factor de riesgo significativo para varios resultados adversos en COVID-19, desde la hospitalización o ingreso en UCI, hasta
intubación , mortalidad o puntuaciones compuestas ”, elaboró ​​Leng.“ Nos ha interesado comprender qué características de las personas mayores las predisponen a una infección grave. A través de nuestro esfuerzo, desarrollamos lo que denominamos la “Hipótesis inmunitaria” en COVID-19infección ”, comentó sobre este trabajo. Antes de la pandemia, la investigación de Leng se centraba en la inmunidad durante la infección, como la crónica citomegalovirus infección y inmunización contra la influenza pulg geriátrico poblaciones. “A medida que envejecemos, nuestro sistema inmunológico se somete a un proceso de remodelación llamado inmunosenescencia . ”Estos cambios abarcan la disminución de la función o la reducción del tamaño de los tejidos linfoides primarios p. Ej. ., Involución del timo, que reduce la producción de células T y B vírgenes.Al mismo tiempo, las células T expresan menos CD28, un receptor de superficie coestimulador, lo que afecta su función.También el repertorio inmune se contrae, pasando de células ingenuas, que son capaces de montar una respuesta inmune a nuevos agentes infecciosos, a células de memoria, que solo están programadas para reconocer encuentros previos con agentes infecciosos. Por lo tanto, el brazo adaptativo del sistema inmunológico deja de funcionarParalelamente, la desregulación también ocurre en la inmunidad innata, a través de una disminución en la función de los macrófagos y las células dendríticas.

Este colapso en la función del sistema inmunológico y la disminución de las células inmunes innatas y adaptativas capaces de montar una defensa tiene ramificaciones clínicas para las personas mayores, particularmente aquellas que lo son frágil dentro del subconjunto más antiguo p. Ej. ., Octogenarios, nonagenarios y más allá.Se vuelven más susceptibles a las infecciones en general, incluido el SARS-CoV-2, y es más probable que sufran resultados adversos ”, explicó Leng.La edad avanzada también crea un estado llamado inflamatorio , que es una parte integral de la inmunosenescencia y se caracteriza por una inflamación crónica de bajo grado. Este estado inflamatorio en la población geriátrica contribuye al desarrollo de muchas afecciones crónicas comunes relacionadas con la edad, como la demencia, las enfermedades cardiovasculares y la discapacidad."Con respecto a la infección por COVID-19, este fenotipo inflamatorio puede provocar que las personas mayores sufran una tormenta de citocinas y peores resultados. En nuestra" Hipótesis inmunitaria " de la infección por COVID-19, creemos que, primero, inmunosenescencia hace que las personas mayores sean más susceptible a las infecciones por COVID-19 y, en segundo lugar, la inflamación los hace más propensos a experimentar una tormenta de citocinas. En general, esto presenta un mal escenario para la población geriátrica ”, explicó Leng.

Desafortunadamente,
inmunosenescencia también podría afectar la eficacia de la vacuna en poblaciones mayores. “Aunque vacuna clínico los ensayos afirmaron tener una eficacia superior al 90%, incluso entre los adultos mayores, tendían a ser sanos y relativamente jóvenes, es decir, menos de 80 años. Mi hipótesis es que estas vacunas, a pesar de utilizar la nueva plataforma de ARNm, pueden ser menos eficaces enpacientes mayores y frágiles ", advirtió Leng." Si los adultos mayores contraen COVID-19, hay un par de terapias prometedoras, basadas en el sistema inmunológico. Estudios recientes han demostrado el beneficio del glucocorticoide antiinflamatorio dexametasona . plasma de convalecencia la terapia, que es una inmunoterapia pasiva que transmite anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 de alguien que ha tenido la infección, también puede ser beneficiosa si se inicia temprano y contiene un título alto de anticuerpos ”. A pesar de los avances en el cuidado de COVID-19 pacientes a medida que la pandemia continúa, Leng cree que será necesario llenar varios vacíos de conocimiento en el campo para mejorar aún más la atención. “Todavía no sabemos qué componentes clave del sistema inmunológico son fundamentales para combatir el SARS-CoV-2 con éxito.No conocemos los mecanismos clave que utiliza el virus para replicarse y propagarse dentro del cuerpo, destruir células y causar daño. Aún no está claro cómo el virus desencadena la tormenta de citocinas, particularmente en adultos mayores, pero también en niños, elllamado " síndrome inflamatorio multisistémico-c ”en casos raros”. Leng y su equipo continúan su investigación para llenar estos vacíos con la anticipación de que podrán brindar una mejor atención a la población geriátrica.

Elaboración de perfiles de respuestas del host en infecciones por COVID-19

Hay poca información disponible sobre la correlación entre la carga de ácido ribonucleico viral ARN en el plasma y las respuestas biológicas a la infección por COVID-19. Las amplias variaciones en la gravedad de las infecciones por COVID-19 han intensificado el esfuerzo por comprender mejor la dinámica de la carga viral, ya quese relaciona con enfermedades infecciosas. Se necesitan técnicas analíticas efectivas y confiables para producir resultados rápidos, eficientes y reproducibles. Descargue este documento técnico para descubrir los beneficios de la tecnología ELISA de próxima generación.

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Terapias del sistema inmunológico: difundir la esperanza


La comprensión de que el sistema inmunológico está involucrado en la patología de COVID-19 ha abierto varias vías de investigación que buscan descubrir mecanismos y potenciales
terapéutico objetivos. Eric Vivier , profesor en Universidad de Aix Marseille y Hô pitaux Universitaires de Marseille pulg Francia estaba motivado para centrarse en esos objetivos de investigación. “La pandemia realmente movilizó nuestros esfuerzos. Queríamos ser parte del esfuerzo global para resolver el problema. Lo somos inmunólogos y he desarrollado una experiencia en el sistema inmunológico y pensamos que podríamos ser útiles ”, recordó Vivier sobre su decisión de participar.

Primero, necesitábamos definir las características inmunes de los pacientes con COVID-19. Entonces, perfilamos la sangre y el lavado broncoalveolar BAL fluido que significa líquido de los pulmones, de pacientes con COVID-19 infecciones de diversa gravedad. Esto incluyó pacientes que eran paucisintomáticos, es decir, tenían pocos síntomas, a los de gravedad intermedia con neumonía , a los casos más graves con síndrome de dificultad respiratoria aguda SDRA. Estábamos interesados ​​en identificar diferencias en el perfil inmunológico examinando a los pacientes a lo largo de todo el espectro de gravedad de la enfermedad ", explicó Vivier sobre su metodología." Observamos que la PCR ycitocina proinflamatoria IL-6 correlacionada con la gravedad de la enfermedad, así como múltiples quimiocinas, CCL4 proteína inflamatoria de macrófagos-1β, CCL2 proteína quimioatrayente de monocitos 1 y CXCL9 monocina inducida por interferón-γ. Estas citocinas y quimiocinas son generadas pore influir en las células mieloides, lo que nos impulsó a dirigir nuestra atención a complemento sistema. ”

El
sistema de complemento o cascada es un brazo del sistema inmunológico innato, que detecta y elimina los patógenos. Parte de esta vía es la fracción del complemento C5, que se escinde en C5a y C5b; esta última se combina con moléculas adicionales del complemento para generar el complejo de ataque de membrana MAC , una estructura formadora de poros, que lisa patógenos Figura 1.


Figura 1. Formación del complejo de ataque de membranas.

C5a
enlazar sa su receptor C5aR1, mediat ing fuerte quimioatracción y activación de células mieloides. "C complemento la sobreactivación participa en enfermedades inflamatorias e inmunes, lo que recuerda mucho al proceso inflamatorio en la infección grave por COVID-19. De hecho, complemento componente depósitos se había detectado previamente en epitelio pulmonar de pacientes con otras infecciones virales. Por lo tanto, decidimos centrarnos en C5a en nuestro estudio ”, explicó Vivier. Él y su equipo continuaron midiendo los niveles plasmáticos de C5a, que aumentaron gradualmente desde paucisintomático , pacientes con COVID-19 moderada y grave. Estos hallazgos se acompañaron de cambios inmunitarios clave adicionales con una infección por COVID-19 progresivamente peor, incluida la linfopenia disminución de linfocitos, n eutrofilia aumento de neutrófilos y disminución de la inflamación circulante monocitos CD14 bajo CD16 + .“La disminución de los monocitos inflamatorios puede surgir porque dejan la circulación para transitar hacia los tejidos”, explicó Vivier.“Además, estos neutrófilos y monocitos circulantes de pacientes con COVID-19 expresaron C5aR1 y produjeron IL-6, TNF y CCL2 cuando estuvieron expuestos a C5a recombinante ”.

Cuando Vivier y su equipo examinaron el BAL de pacientes con COVID-19 con SDRA, también encontraron depósito de C5a, lo que confirmó su hipótesis sobre la participación del complemento. Además, el BAL de los pacientes tenía citocinas elevadas y un perfil de células inmunitarias alterado, que difería profundamente de las células sanas.individuos.
"Esto realmente implicó a C5a en la fisiopatología grave de COVID-19. Por lo tanto, aprovechamos avdoralimab , un anticuerpo que bloquea la interacción C5a-C5aR1, para evaluar si podría bloquear la activación del complemento en el contexto de COVID-19. Primero, encontramos que avdoralimab bloqueaba la activación y migración de neutrófilos inducida por C5a y la producción de citocinas en pacientes con COVID-19-monocitos derivados in vitro . En segundo lugar, avdoralimab también inhibió eficazmente la lesión pulmonar aguda inducida por C5a en un modelo de ratón con knock-in de C5aR1 humano in vivo . Específicamente, bajó el CD45 activado por C5a + , neutrófilos y célula inmunitaria de monocitos infiltración en el pulmón y parámetros histológicos mejorados. ”Animado por estos emocionantes hallazgos, Vivier ha lanzado un ensayo clínico para probar avdoralimab en pacientes con COVID-19 NCT04371367. Vivier también investigación publicada sobre el papel de las células NK en la respuesta inmune de COVID-19. "Identificamos puntos de control inmunitarios inhibidores en las células asesinas naturales. Este es otro hallazgo interesante porque existen inhibidores de puntos de control inmunitarios bien tolerados para aprovechar su función. En general, sabemos queLos pacientes con COVID-19 necesitan nuevas terapias y esperamos que nuestro trabajo ayude a contribuir a una mejor comprensión científica de esta enfermedad ”.

Adyuvantes para inmunoterapia y desarrollo de vacunas

Ya sea que se especialice en lipidómica o que los lípidos sean una parte habitual de su investigación, sabrá el papel fundamental que desempeñan. Por ejemplo, los adyuvantes que utilizan monofosforil lípido A heterogéneo MPL derivado de Salmonella minnesota R595, han demostrado ser segurosy eficaz para inducir respuestas inmunitarias de tipo Th-1 a proteínas heterólogas en vacunas animales y humanas. Descargue este folleto para descubrir varios adyuvantes de monofosforil lípido A MPLA, así como un sistema adyuvante de trehalosa dibehenato y DDA para vacunas contra la tuberculosis.

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Conozca al autor
Masha Savelieff, PhD
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