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Mejora de las interacciones fármaco-receptor para que los medicamentos funcionen mejor

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Mejora de las interacciones fármaco-receptor para que los medicamentos funcionen mejor

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Redes tecnológicas tuve el placer de hablar con Laura Heitman , profesora de farmacología molecular dentro de la División de Descubrimiento y Seguridad de Medicamentos en el Centro Académico de Investigación de Medicamentos de Leiden LACDR, Universidad de Leiden, para obtener más información sobre su investigación centrada en la cinética del objetivo de los medicamentos. Heitman explica por qué es importante determinarel tiempo que un fármaco permanece unido a su objetivo, explica cómo se puede evaluar la cinética de unión al objetivo de un fármaco y explica cómo los estudios cinéticos computacionales están ayudando a avanzar en el campo.

Laura Lansdowne LL: ¿Podría contarnos sobre su trabajo centrado en comprender y mejorar las interacciones fármaco-receptor?

Laura Heitman izquierda
: En términos generales, la investigación en mi grupo se centra en el tema “ conceptos novedosos de receptores para apuntar a proteínas de membrana ”con el objetivo final de hacer que los medicamentos funcionen mejor. He seleccionado proteínas unidas a la membrana, como los receptores acoplados a proteínas G GPCR, ya que muchos fármacos actúan a través de ellos y desempeñan un papel fundamental en la enfermedad.los conceptos en los que trabajo son, en principio, "independientes de la enfermedad" y se pueden aplicar a muchos objetivos y áreas de enfermedades.

Al comienzo de mi mandato en enero de 2009, uno de esos conceptos, es decir, "tiempo de residencia del fármaco-objetivo" o "cinética de unión del fármaco al objetivo" no había recibido mucha atención, si es que la había recibido. Desde entonces,poco a poco se está dando cuenta de que el tiempo que un fármaco permanece unido a su objetivo puede ser más importante que la afinidad, en términos de su efecto en el paciente. Se están publicando más artículos que describen la importancia de optimizar la cinética de unión de un fármaco. Sin embargo,pocos todavía informan sobre este parámetro novedoso como a prospectivo herramienta, es decir, diseñar compuestos para tener una cinética óptima, en lugar de "tropezar" con un compuesto con un perfil cinético interesante. En los últimos años, mi grupo ha desarrollado varios robustos y accesibles ensayos cinéticos y
comenzó a publicar tales datos .

Específicamente,
pudimos demostrar por primera vez que la cinética de unión de un fármaco en su objetivo puede ajustarse mediante un enfoque de química medicinal, junto con su afinidad. Esto podría tener un gran valor clínico, ya que un análisis retrospectivo demuestra que algunos fármacos comercializadostienen eficacia clínica debido a un largo tiempo de residencia objetivo. Por ejemplo, utilizando uno de nuestros diseños y sintetizados internos tiempo de residencia prolongado RT CCR2 antagonistas, hemos demostrado que la alta ocupación del receptor en un modelo de ratón con aterosclerosis fue clave para una alta eficacia. En particular, esta alta o extendida ocupación del receptor da como resultado la llamada antagonismo insuperable es decir, antagonistas que no pueden ser alterados / contrarrestados por concentraciones locales altas del agonista del receptor endógeno que a menudo es causal del estado de la enfermedad. Como es lógico extensión del tiempo de residencia objetivo "largo", mi grupo también está trabajando actualmente ligandos covalentes . Como estas moléculas permanecen unidas a su objetivo infinitamente limitadas por el ciclo de vida de la proteína, los antagonistas serán insuperables.

LL: ¿Cómo se caracteriza la cinética de unión de un fármaco a su objetivo?

LH :
Esto se puede hacer cuantitativa y cualitativamente según el método utilizado. Tendemos a utilizar ensayos de unión de radioligandos para evaluar cualitativamente la cinética de unión a la diana de un fármaco. Esto se puede hacer directamente marcando por radio o fluorescencia el fármaco de interés, oindirectamente mediante el uso de un ensayo de asociación de competencia en el que se usa un ligando etiquetado de referencia que luego compite con un ligando de interés no etiquetado. En ambos casos, el análisis de datos mediante modelos de regresión no lineal le proporcionará la tasa cinética k apagado y k activado valores.

Con respecto al análisis cuantitativo, se puede considerar el uso de ensayos de lavado donde se puede observar la resistencia al lavado de la unión o un cierto efecto funcional. Además, en los ensayos funcionales también se puede evaluar el nivel de "insuperable" de un antagonista, que es básicamente unFenómeno que ocurre cuando un antagonista ocupa el objetivo durante un período prolongado de tiempo, lo que resulta en una amortiguación de la respuesta agonista máxima en ese sistema funcional.

LL: ¿Existe una técnica experimental que cree que ha tenido el mayor impacto?

LH :
La introducción de la tecnología de "resonancia de plasmón de superficie" realmente ha ayudado a generar parámetros cinéticos en el descubrimiento temprano de fármacos. Aunque se están realizando algunos desarrollos, esta técnica todavía no está disponible o no es fácilmente aplicable a las proteínas unidas a la membrana.

LL: ¿Por qué es tan importante la cinética de asociación y disociación de un complejo objetivo-ligando?

LH :
A pesar de los esfuerzos y éxitos para encontrar fármacos candidatos selectivos y de alta afinidad, las tasas de deserción en los ensayos clínicos son decepcionantemente altas. Los conceptos novedosos como la cinética de unión del fármaco al objetivo se consideran cada vez más importantes para in vivo eficacia y seguridad. Esto es probablemente cierto porque el flujo dinámico y el metabolismo en el cuerpo humano a menudo evitan que las moléculas del fármaco alcancen condiciones de equilibrio que de otro modo se alcanzarían fácilmente en el tubo de ensayo es decir, los parámetros de equilibrio siguen siendo el estándar en los primeros descubrimientos de fármacos.. Además, en un estado de enfermedad a menudo surgen diferentes condiciones en el sitio objetivo, es decir, niveles aumentados de agonista endógeno, como se mencionó anteriormente. El comportamiento cinético de los compuestos velocidad de asociación con el objetivo y las enzimas metabólicas, disociación del objetivo, etc. podría de hecho ser el principio rector para obtener un efecto deseado y duradero in vivo . Por lo tanto, es importante comprender mejor la interacción fármaco-objetivo que se necesita y optimizarla a nivel molecular in vitro . Por lo tanto, brinda la posibilidad de mejores oportunidades para fármacos candidatos cinéticamente optimizados en fases posteriores del proceso de desarrollo de fármacos .

LL: ¿Cómo influyen los avances en los modelos computacionales en nuestra capacidad para explorar la cinética de unión?

LH :
Esta no es mi área de especialización, pero diría que poco a poco se están haciendo más progresos en el campo de los estudios cinéticos computacionales. Hay dos técnicas computacionales que pueden ayudar a comprender y optimizar la cinética de unión del fármaco al objetivo: la dinámica molecular MD y aprendizaje automático ML. Se necesitan estructuras ligando-proteína, acompañadas de potencia de cálculo MD y datos cinéticos ML. Dependiendo del tipo de proteína es decir, unida a la membrana o citosólica, se necesitan datos estructuralesLos datos cinéticos son limitados y en la actualidad también son escasos debido a su subestimación. Una vez que se eliminan las limitaciones, estas técnicas se pueden utilizar para visualizar el modo molecular de la interacción del objetivo, la disociación y tal vez incluso la asociación MD, y ayudar en la predicción de la cinética de unión paraoptimización hit-lead ML.

Laura Heitman estaba hablando con Laura Elizabeth Lansdowne, editora gerente de Technology Networks.

Conozca al autor
Laura Elizabeth Lansdowne
Editor gerente
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