Hemos actualizado nuestro Política de privacidad para aclarar cómo usamos sus datos personales.

Usamos cookies para brindarle una mejor experiencia. Puede leer nuestro Política de cookies aquí.

Publicidad
artículo

Impurezas de nitrosamina: comprensión de los riesgos, superación de los desafíos

artículo

Impurezas de nitrosamina: comprensión de los riesgos, superación de los desafíos

tiempo de lectura :

Las impurezas de nitrosamina se convirtieron en un tema de atención cuando los reguladores de la salud retiraron el valsartán, un fármaco antihipertensivo, debido a la presencia de N-nitrosodimetilamina NDMA, un probable agente cancerígeno y miembro clave de la clase de las nitrosaminas.

Desde la “saga sartan”, se conocieron varios lotes de medicamentos contaminados con nitrosaminas. La proporción de nitrosaminas en estos medicamentos no representa un riesgo significativo; de hecho, pequeñas cantidades de nitrosaminas se encuentran en alimentos y agua,y la mayoría de la gente lo es
expuesto a ellos todos los días en cantidades mínimas. Sin embargo, el retiro del mercado de medicamentos de uso común causó trastornos en los pacientes de todo el mundo.

Este artículo cubre los conceptos básicos de las nitrosaminas, sus problemas de salud relacionados y las medidas clave adoptadas por las autoridades sanitarias para evitar la retirada de este tipo de productos en el futuro.

¿Qué son las nitrosaminas?


Las nitrosaminas son una clase de impurezas mutagénicas
producido por la reacción de una amina secundaria o terciaria con un agente nitrosante. Las impurezas de nitrosamina como NDMA y N-nitrosodietilamina NDEA son motivo de preocupación debido a su potencial de causar cáncer.

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer designa tanto a NDMA como a NDEA como probablemente cancerígenos para los seres humanos Grupo 2A. Esto
categoría se usa cuando hay evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos y evidencia suficiente de carcinogenicidad en animales de experimentación. Esto implica que no hay evidencia directa de que estos compuestos causen cáncer en humanos; sin embargo, su presencia en medicamentos se considera inaceptable.

¿Cómo se crean las nitrosaminas?


La formación de nitrosamina implica un complejo
reacción de nitrosación que requiere una fuente de amina y un agente nitrosante. La nitrosación es el proceso de introducir el grupo NO en una molécula orgánica.

Las nitrosaminas se pueden formar por nitrosación de aminas primarias, secundarias o terciarias. Sin embargo, las aminas secundarias son las más propensas a formar nitrosaminas. Las aminas terciarias no pueden reaccionar directamente con un agente nitrosante; primero se escinden en aminas secundarias y luego forman nitrosaminas.

El óxido nítrico, el nitrito de sodio, el tetróxido de dinitrógeno y el ácido nitroso son algunos
frecuentemente agentes nitrosantes usados. Pero la nitrosación puede ocurrir incluso sin la presencia de estos agentes. Por ejemplo, algunos compuestos como el nitrato de sodio pueden actuar como agentes nitrosantes indirectos en condiciones específicas. La exposición a agentes reductores o condiciones oxidativas también puede conducir a la nitrosación.

Generalmente se requiere un ambiente ácido para la nitrosación. Sin embargo, la nitrosación puede ocurrir en un ambiente básico y neutro bajo la presencia de catalizadores como aldehídos.

El agente nitrosante puede introducirse durante cualquier etapa del proceso de fabricación del medicamento. Por lo tanto, identificar la fuente de contaminación es un desafío y puede requerir el análisis de toda la cadena de suministro. A continuación se muestran algunos
posible escenarios que pueden resultar en la introducción de impurezas de nitrosamina :

  • reacciones secundarias de síntesis de fármacos
  • Desglose de compuestos farmacológicos inestables
  • Contaminación por solventes reciclados usados ​​en la fabricación
  • Reactores limpiados incorrectamente que pueden dejar rastros del agente nitrosante
  • Envases de medicamentos. Se han detectado niveles bajos de NDMA en envases tipo blíster en determinadas condiciones.


La gran posibilidad de fuentes obliga a los fabricantes a implementar estrategias sólidas para evaluar y mitigar los riesgos potenciales.

¿Cómo se detectan las impurezas de nitrosamina?


Las impurezas de nitrosamina ocurren a niveles de microgramos. Por lo tanto, análisis sensibles y específicos
técnicas son necesarios para su detección. La cantidad de impurezas detectadas en los productos farmacéuticos puede variar ampliamente según quién realizó la prueba, el fabricante del medicamento y el lote específico analizado.

Se puede utilizar la cromatografía de gases GC junto con el análisis de energía térmica o la espectrometría de masas MS
detectar impurezas de nitrosamina sensibles al calor. Se informa que el GC acoplado con MS tiene una alta selectividad y sensibilidad.

Otra opción es el uso de cromatografía líquida LC junto con análisis de energía térmica, MS o luz ultravioleta UV. LC puede usarse tanto para nitrosaminas volátiles como no volátiles.
cromatografía líquida de alto rendimiento HPLC y UV pueden ayudar a analizar medicamentos de dosis baja.

Medicamentos con impurezas de nitrosamina detectadas


Los sartanes fueron la primera clase de medicamentos en los que se descubrieron impurezas de nitrosamina. Se identificó una modificación en el proceso sintético del ingrediente farmacéutico activo API como la causa subyacente de esta contaminación. Poco después
retiro de valsartán, irbesartán y losartán se encontró que contenían NDMA y NDEA.

El descubrimiento de impurezas de nitrosamina en medicamentos comúnmente recetados impulsó a las autoridades reguladoras a implementar una respuesta rápida. Publicaron la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. FDA y la Agencia Europea de Medicamentos EMA
límites intermedios varias impurezas de nitrosamina, incluidos NDMA, NDEA y ácido N-metil-4-aminobutírico NMBA, en productos de sartán.

Desde que se establecieron los límites temporales, se han encontrado impurezas de nitrosamina en productos farmacéuticos fuera de los sartanes. Se han descubierto impurezas en algunos lotes de
pioglitazona , un medicamento aprobado para el tratamiento de la diabetes y ranitidina , un antiácido popular. nizatidina es otro antiácido retirado del mercado debido a la presencia de nitrosaminas.

También se han encontrado nitrosaminas en la metformina, un medicamento para la diabetes de uso generalizado. A partir de enero de 2021, aproximadamente
250 productos se han retirado del mercado que contienen metformina en los EE. UU.

Análisis de nitrosaminas genotóxicas en Losartan

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. FDA y la Agencia Europea de Medicamentos EMA continúan monitoreando de cerca los niveles de nitrosamina en productos farmacéuticos desde que el descubrimiento inicial de N-nitrosodimetilamina NDMA en valsartán en 2018 provocó el retiro del medicamento.recuerda resaltar la necesidad constante de métodos sensibles y selectivos para el análisis de múltiples nitrosaminas en productos farmacéuticos propensos a la contaminación por estos compuestos potencialmente cancerígenos. Descargue esta nota de la aplicación para descubrir un sistema que demuestra una buena separación cromatográfica de compuestos de nitrosamina con mayor sensibilidad.

Ver nota de la aplicación

Medidas adoptadas por las autoridades sanitarias para anticipar y prevenir retiradas de productos en el futuro


El descubrimiento de nitrosaminas en medicamentos de prescripción generalizada ha suscitado varias preocupaciones, siendo la seguridad del paciente de suma importancia. Estas preocupaciones obligaron a las autoridades sanitarias a tomar medidas para anticipar y prevenir este tipo de retiradas imprevistas de productos en el futuro.

Las agencias reguladoras han publicado pautas que instruyen a los fabricantes de medicamentos a realizar evaluaciones de riesgo de todos los medicamentos y evaluar los procesos de fabricación para detectar cualquier riesgo de creación
N impurezas de nitrosamina.

Giovanna Rizzetto
, director senior de la Federación Europea de Asociaciones e Industrias Farmacéuticas EFPIA , explica, “La clave es aplicar las disposiciones existentes de ICH M7 control de impurezas mutagénicas y ICH Q9 gestión de riesgos de calidad y Buenas Prácticas de Fabricación BPF. Esto proporciona un marco para identificar, evaluar y desarrollar controles que deben utilizarse para las nitrosaminas. Este marco requiere la aplicación de principios científicos por parte de expertos en química y fabricación y la supervisiónde las operaciones de fabricación por parte de los reguladores mediante inspección ”.

Los fabricantes de medicamentos son responsables de comprender a fondo sus procesos de fabricación, incluidos los pasos para detectar y prevenir la presencia de niveles inaceptables de impurezas.

“La comprensión científica de cómo se pueden formar y purgar las nitrosaminas es un campo emergente, por lo que es importante que los expertos de los fabricantes apliquen la mejor comprensión posible para evaluar y abordar los riesgos. En la práctica, esto significa revisar cómo se sintetizan químicamente los medicamentos ylos materiales utilizados para fabricar el principio activo y el producto farmacéutico formulado, así como garantizar que se desarrollen controles para minimizar el riesgo de las nitrosaminas en los puntos apropiados. Los reguladores como la EMA publican y actualizan periódicamente orientaciones sobre las posibles causas fundamentales deformación de nitrosamina, y ha habido una serie de publicaciones importantes en revistas de química revisadas por pares por fabricantes de medicamentos que han avanzado la ciencia ”.
dice Rizzetto.

¿Qué pasos básicos pueden tomar los fabricantes de medicamentos para prevenir niveles más altos o eliminar las N-nitrosaminas?


La detección de impurezas de nitrosamina puede ser un desafío para los fabricantes de medicamentos. La cadena de suministro farmacéutica es compleja: los API, los excipientes y las materias primas pueden provenir de varios lugares del mundo. Otro desafío es la complejidad del proceso de fabricación. Sin embargo, los fabricantes puedentomar medidas para controlar el riesgo.
“Todos los productos y procesos de fabricación son diferentes, por lo que los fabricantes deben utilizar la evaluación científica para revisar dónde se pueden formar las nitrosaminas durante la fabricación, tomar las medidas adecuadas para investigar e introducir controles si es necesario. Esto significa examinar los pasos químicos utilizados para fabricar un medicamento, la formulación del medicamento y los materiales utilizados ”, dice Rizzetto.

Una vez que un fabricante sabe dónde se pueden formar las nitrosaminas como impurezas, puede desarrollar controles o realizar cambios en el proceso para evitar que se formen o, alternativamente, tomar medidas para asegurarse de que se eliminen.

Rizzetto continúa, “
A veces, los productos químicos que forman nitrosaminas deben usarse en la fabricación, pero incluso entonces, los riesgos se pueden controlar si se comprenden, y se pueden tomar medidas para controlar las nitrosaminas a través de cambios en la síntesis. Un buen ejemplo es el casode valsartán, donde se demostró que la química de formación de nitrosamina es un riesgo mucho más significativo cuando se emplea al final del proceso de fabricación de un medicamento por ejemplo, en la última de una serie de reacciones químicas y que las nitrosaminas formadas en pasos anteriores pueden serpurgado. "

Salvaguardar la salud pública es siempre la prioridad


Los retiros de medicamentos causaron importantes
preocupación entre la comunidad de pacientes, lo que también afectó la adherencia al tratamiento. Sin embargo, las autoridades de salud instaron a los pacientes a no suspender sus regímenes de medicación sin consultar a su médico tratante, ya que la suspensión podría causar más daño a su salud que la exposición a niveles inaceptables de impurezas de nitrosamina.

Rizzetto
dice , “Los pacientes deben estar seguros de que los fabricantes han tomado medidas importantes para comprender e investigar completamente los riesgos de las nitrosaminas en los medicamentos y que los marcos regulados que se centran en la seguridad del paciente funcionan para garantizar que los medicamentos sean de la mejor calidad posible. Dicho esto, las nitrosaminasson de bajo riesgo si están presentes en niveles suficientemente bajos y en realidad están presentes en muchos alimentos. Por lo tanto, es importante que los pacientes comprendan la relevancia de los niveles observados y que los riesgos se pongan en contexto ".

Lecciones aprendidas


El retiro del mercado de medicamentos recetados vitales planteó varios problemas críticos y lo hizo crucial para mantener un suministro seguro de medicamentos para salvaguardar la salud del paciente.

en 2021,
Ilijana Sedlo , del La Universidad de Rijeka y sus colegas publicaron a artículo de revisión sobre impurezas de nitrosamina en productos medicinales. El documento describe las causas y fuentes de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos, las respuestas regulatorias y el impacto del retiro de medicamentos en Croacia.

“Después de la detección de N-nitrosamina en sartanes, la mayoría de los fabricantes de sustancias activas que detectaron contaminantes de N-nitrosamina en sus sustancias activas pudieron realizar una mejor investigación de la causa”, explica Seldo. Estos retiros de productos destacaron la necesidad de aumentarla calidad de los procesos de fabricación y la seguridad de los medicamentos para las generaciones futuras.

“La producción y el monitoreo de medicamentos se elevan constantemente a un nivel superior, no hay margen para el error, al menos no a largo plazo”, concluye Sedlo.

Conozca al autor
Neeta Ratanghayra, MPharm
Publicidad