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Abrir el grifo de vacunas: los desafíos de ampliar la fabricación

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Abrir el grifo de vacunas: los desafíos de ampliar la fabricación

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Fabricación de vacunas


Según la Organización Mundial de la Salud
rastreador de vacunas COVID-19 , 102 están en desarrollo clínico. Ocho vacunas están aprobadas para uso completo para COVID-19, mientras que siete están en uso temprano o limitado. Hay cuatro clases de vacunas que son particularmente prominentes entre ellas.

Aproximadamente el 30% de las vacunas en desarrollo son vacunas de subunidades de proteínas. La mayoría del resto son vectores virales no replicantes 16%, vacunas de ADN 10%, virus inactivados 16% o vacunas de ARN 16%. Las vacunas deben fabricarse a gran escala para hacer incursiones en las poblaciones mundiales, y cada uno de los
cuatro tipos de vacunas más populares enfrenta sus propios desafíos.

Las vacunas inactivadas son la plataforma más tradicional, mientras que las vacunas de proteínas subunitarias han experimentado un auge en las últimas décadas. Las vacunas de ácido nucleico y de vectores virales son importantes novedades en el bloque, y su novedad plantea dificultades para aumentar la producción. Los líderes en producciónvolumen han sido Pfizer – BioNTech y Moderna vacunas de ARN, AstraZeneca, Sputnik V y Johnson & Johnson vector viral y Sinopharm y Sinovac inactivados.

vacunas inactivadas


La vacuna inactivada es una plataforma de producción tradicional utilizada durante décadas para fabricar, por ejemplo, vacuna antipoliomielítica inactivada. A principios de la década de 1980 era posible
cultivar poliovirus en células de riñón de mono en fermentadores de 100 a 1000 L, desactívelas y llénelas en viales. Hoy en día, el SARS-CoV-2 se cultiva en cubas de células de riñón de mono antes de ser inactivado usando un químico llamado beta-propiolactona. La mayoría de las vacunas producidas de esta manera son de dos compañías chinas: Sinovac Biotech en Beijing y la estatal Sinopharm.

Esta tecnología más antigua fue ignorada en gran medida por las empresas farmacéuticas occidentales, pero las empresas chinas han sorprendido a los observadores de la industria aumentando la producción de estas vacunas. En junio Naturaleza
resaltado cómo esto ha permitido a China vacunar a unos 20 millones de personas por día. Esto representó el 60% de todas las dosis administradas a nivel mundial. "Esto es impresionante. Es aproximadamente el doble de lo que el Reino Unido administra cada día", dice Zoltán Kis , ingeniero químico del Future Vaccine Manufacturing Hub del Imperial College London en el Reino Unido, aunque, por supuesto, la población de China es mucho mayor.

Esto es aún más impresionante dado que el virus inactivado requiere mucho más tiempo y esfuerzo que algunas de las tecnologías de vacunas más nuevas. Los fabricantes primero deben cultivar el virus pandémico en células vivas, lo que puede llevar meses, y luego inhabilitar y purificarEl virus. Dado que el virus está inactivado, es posible que se necesiten dosis mayores que para las vacunas vivas o para las vacunas de tipo ARNm, y algunas contienen adyuvantes para estimular la respuesta inmune. Además, es necesario manipular grandes cantidades de virus infecciosos y el virus necesitapara mantener la integridad, que debe ser confirmada, según lo señalado por los inmunólogos
Fátima Amanat y Florian Krammer en la revista inmunidad en abril de 2020 . Aún así, “casi cualquier persona puede fabricar vacunas inactivadas”, dice Krammer, lo que podría permitir esta forma de vacuna en muchos países. Aunque sigue habiendo desafíos para obtener equipo y experiencia.

La parte complicada, según el químico de descubrimiento de fármacos Derek Lowe
en su ciencia blog , es "inactivar el virus lo suficiente para que no pueda infectar células y replicarse, pero no tanto que presente proteínas totalmente diferentes al sistema inmunológico y genere una respuesta que no ayudará contra el virus real".toma tiempo inactivar un virus, dice Kis, por lo general alrededor de dos semanas aunque esto varía con el virus, y el control de calidad es crucial para garantizar que no se inyecte la vacuna viva en los brazos de las personas. “En igualdad de condiciones, esta es la más lentauna forma segura de hacer vacunas ”, agrega Kis.

La fabricación de este tipo de vacuna ciertamente pareció llevar tiempo para escalar, pero ahora va bien. "La campaña de vacunación de China tuvo un comienzo lento, pero se ha acelerado rápidamente"
Rongjun Chen en el Future Vaccine Manufacturing Research Hub en el Imperial College de Londres dicho Naturaleza . China probablemente aprovechó su capacidad existente para fabricar vacunas basadas en virus inactivados como la influenza y la hepatitis A, según Jin Dong-Yan de la Universidad de Hong Kong en el mismo artículo. Otra vacuna inactivada es Covaxin, diseñada por la compañía indiaBharat Biotech, que anunció en mayo de 2021 planea producir 200 millones de dosis al año. Dijo la empresa de análisis científico Airfinity Redes tecnológicas que proyecta que Sinopharm producirá algo menos de mil millones, Sinovac 1.7 mil millones y Bharat 410 millones de dosis en 2021.

vacunas de ARN mensajero


No se había autorizado ninguna vacuna de ARNm antes de la pandemia. Ahora, dos vacunas líderes para COVID-19 en los países occidentales están basadas en ARNm, incluida BNT162b2 de Pfizer-BioNTech y ARNm-1273 de Moderna. La fabricación de vacunas de ARNm implica una enzima polimerasacreando una cadena de ARNm mediante la unión de nucleótidos, trabajando a partir de una plantilla de ADN. Los propios nucleótidos se fabrican químicamente, inmunólogo
Drew Weissman en la Universidad de Pennsylvania dicho Mundo de la química , y hacer el ARNm en sí no es complicado.

La síntesis de ARNm toma unas pocas horas, mientras que todo el proceso de fabricación toma solo unos días, señala Kis. La plantilla de ADN se descompone usando enzimas, y la hebra de ARN que queda se separa mediante filtración de flujo tangencial o varios métodos de cromatografía.

El ARNm codifica la proteína de pico una vez que ingresa a las células humanas, pero la secuencia de ARNm de las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna primero debe mezclarse con lípidos en un proceso controlado con precisión. Esto ralentiza el proceso de fabricación, dice Kis,porque encapsular ARN en partículas lipídicas requiere tecnologías de mezcla exóticas: los microfluidos reúnen cantidades minúsculas de fluidos para mezclar las dos corrientes de manera precisa. “Esta es una tecnología nueva y algunos de los materiales que se utilizan para fabricar estas vacunas también son nuevos yno tienen una cadena de suministro establecida ”, dice Kis.

Algunos de los lípidos son fabricados por empresas más pequeñas, que habrían tenido una capacidad de producción limitada al comienzo de la pandemia, pero poseían una propiedad intelectual importante. La fabricación de vacunas de ARNm se ha ampliado durante la pandemia, y se proyecta que Moderna producirá 750.000 dosiseste año, y Pfizer – BioNTech 2.400 millones, según Airfinity. Moderna
predice Hará 3 mil millones el próximo año. Kis dice que no es sencillo trasladar la producción a nuevos sitios, sin embargo, "los expertos que saben cómo hacerlo están ocupados haciendo" en lugar de participar en la formación de otros ", explica.

Stéphane Bancel , director ejecutivo de Moderna, dicho que se necesitan de seis a nueve meses como mínimo para agregar una capacidad significativa . Incluso entonces, se debe comprar equipo y existe el desafío de ampliar todos los consumibles para la vacuna de ARNm de casi nada a principios de 2020 a lo suficiente para miles de millones de dosis en 2021. Además, con el aumento de la producción de vacunas como nunca antes, incluso el llenado y el acabado se convertirán en un cuello de botella, dice Kis.

No obstante, la fabricación de vacunas de ARNm tiene algunas ventajas fundamentales. "Estos son procesos mucho más simples en comparación con otras vacunas, y no dependen del crecimiento de células, lo que aumenta la complejidad", dice Kis. Señala la compra de un Novartis por parte de BioNTech.en Alemania que fabricaba medicamentos contra el cáncer y que, seis meses después, ya estaba produciendo vacunas de ARNm; una cronología muy rápida. Se puede producir el mismo número de dosis de vacuna en biorreactores de 30 a 50 L en una instalación de producción de ARNm que se puede producir eninstalaciones de producción basadas en células que funcionan con volúmenes de biorreactores de alrededor de 2.000 L. "Esto puede tener ventajas al establecer nuevos sitios de producción de ARNm. Los costos de capital y los requisitos de espacio / área de las instalaciones serían menores, en comparación con la producción de vacunas basadas en células", Kisagrega.

Se esperaba que un tercer fabricante de vacunas de ARNm, CureVac, comenzara a producir vacunas, pero análisis intermedio de un ensayo clínico de fase III, HERALD
no cumplió con sus criterios de éxito estadístico preespecificados . Kis había notado que la vacuna CureVac contiene cantidades más bajas de ARN por inyección, lo que habría significado que un gramo de ARN podría producir más vacunas.

Vacunas de subunidades, recombinantes y conjugadas


En lugar de provocar una reacción inmune contra un virus completo, las vacunas de subunidades de proteínas muestran al cuerpo uno o dos componentes críticos. En el caso del SARS-CoV-2, las vacunas de subunidades de proteínas consisten en proteínas de pico purificadas o partes de las mismas. Dado que estos fragmentosson incapaces de causar enfermedades, las vacunas de subunidades se consideran muy seguras y adecuadas para personas con sistemas inmunitarios comprometidos, notas
Gavi , la organización Vaccine Alliance. También son relativamente estables, pero a veces requieren sustancias químicas adyuvantes para estimular al sistema inmunológico a una reacción más fuerte.

Todas las vacunas de subunidades requieren organismos vivos para su fabricación. Para la hepatitis B, la levadura se modifica genéticamente para producir una proteína viral y luego se cultiva en grandes tanques de fermentación. Este enfoque se ha vuelto extremadamente popular, y la mayoría de las vacunas en el calendario infantil, como la ferinala tos, el tétanos y la difteria son vacunas de subunidades. Esta es una tecnología establecida que ha existido durante décadas.
Peter Hotez en Baylor College of Medicine dice , y las empresas saben cómo fabricar proteínas recombinantes a gran escala. La desventaja es que las vacunas de proteínas tardan más en desarrollarse que la mayoría de las otras clases. agrega Nikolai Petrovsky , científico de vacunas en Universidad Flinders en Adelaide, Australia.

La vacuna de la subunidad de la proteína principal para COVID-19 es de la empresa estadounidense Novavax. Esta vacuna se compone de dos partes. Primero, una nanopartícula de proteína recombinante que se elabora mediante la codificación de secuencias genéticas de la proteína espiga en un baculovirus. Estos virus luegoinfectar células especiales de polilla, que se cultivan para permitir que el virus produzca la proteína de pico. Esto tiene todas las desventajas asociadas al uso de células: lleva tiempo hacer crecer las células de insecto, infectarlas con virus y recolectar la proteína, todo mientras se evita la contaminación.La segunda parte de la vacuna es un adyuvante patentado, Matrix-M, y se basa en un ingrediente natural de la corteza de un árbol sudamericano. Quillaja saponaria. El suministro de este compuesto podría plantear problemas, ya que se usa en algunas otras vacunas, incluida una vacuna contra la culebrilla de gran éxito de GSK.

Hasta ahora, Novavax aún no ha obtenido la autorización para su vacuna, pero dijo que tiene la intención de solicitar la autorización a los reguladores europeos, del Reino Unido y de los EE. UU. En
el tercer trimestre de 2021. en marzo Reuters informado que la empresa estaba "luchando por obtener algunas materias primas". En mayo, el Washington Post dicho que Novavax no buscaría la autorización de uso de emergencia en los EE. UU. Hasta al menos julio "debido a un problema reglamentario de fabricación relacionado con un ensayo". El informe también señaló que la escasez de materias primas estaba retrasando la capacidad de la empresa para alcanzar los objetivos de fabricación.había llegado a un acuerdo con el Serum Institute of India que podría permitirles producir 2 mil millones de dosis por año, "pero los problemas de la cadena de suministro han obligado a Novavax a rechazar sus predicciones". según The New York Times , con informes de Reuters que el objetivo de la empresa de 150 millones de dosis por mes se llevará hasta el tercer trimestre de 2021. Analytics predice que la producción total para 2021 será de 348 millones de dosis.

vacunas de vectores virales


hay
cuatro vacunas aprobadas que se basan en virus para entregar la receta para producir proteína de pico en nuestras células. Estas son la vacuna AstraZeneca desarrollada por la Universidad de Oxford, la vacuna rusa Sputnik V desarrollada por Gamaleya, la vacuna J&J de una sola inyección y una vacuna de una sola inyección desarrolladapor CanSino Biologics. Todos se basan en adenovirus vivos. Este tipo de vacuna es mucho más novedoso de lo que se supone a menudo, ya que se autorizó por primera vez para el ébola, por la Agencia Europea de Medicamentos solo en 2020.

La fabricación de vacunas de vectores virales no es tan sencilla, ya que implica el crecimiento de células de mamíferos en tanques a una escala de 2000 L. "El cultivo de células vivas agrega complejidad y variabilidad al proceso", dice Kis. "Tienes que alimentar a estas células, y tienen sus propias vidas y están expresando genes, señalándose entre sí y secretando ”. El cultivo de las células necesarias para la vacuna AstraZeneca lleva dos meses de uso
células renales embrionarias humanas y, a menudo, solo al final se pueden detectar problemas y descartar un lote completo, agrega Kis.

El resultado es que algunas instalaciones pueden no cumplir con los objetivos de producción y la industria está en una curva de aprendizaje para cultivar las células de producción necesarias y luego introducir y luego purificar el virus vivo requerido para la vacuna. AstraZeneca ha anunciado una serie de contratiempos en la producción.
en Bélgica , pulg. América Latina y en Holanda . J&J le dijo a la UE en marzo tuvo problemas de suministro en torno a los ingredientes y el equipo. “Esto es normal porque estos son procesos que se desarrollaron rápidamente”, dice Kis. Lowe dijo Mundo de la química sobre un sitio de J&J en Europa que escuchó que “tenían rendimientos obstinadamente bajos de adenovirus” y que estaban luchando por solucionar el problema. También se han cometido errores. El fabricante contratado estadounidense Emergent Solutions cometió errores que llevaron a que se administraran 60 millones de dosis de la vacuna J&Jbinned, Feroz farmacéutica informado . El fabricante también tuvo que descartar varios lotes de AstraZeneca en 2020.

También hay indicios de que Rusia está luchando por producir tanto Sputnik V como esperaba, con un recuento de Reuters que indica que el país había producido 33 millones de vacunas hasta el 12 de mayo y exportado menos de 12 millones, como
anotado en Negocios hoy . La vacuna rusa es más complicada que la de J&J y la de AstraZeneca porque implica la producción de dos adenovirus humanos diferentes. “Están tratando de subcontratar la producción o encontrar socios para producirla”, dice Kis.

Una solución a los desafíos de producción de las vacunas de vectores virales es construir más plantas, pero esto lleva tiempo, y muchos de los especialistas en el área ya están ocupados con la producción de vacunas. “Podemos comprar equipos, podemos construir plantas. Peroen biotecnología, las personas competentes son lo más importante. Y no hay muchas de ellas ”.
Vikgram Punia , director ejecutivo de un productor privado, Pharmasyntez, dicho . La compañía de análisis científico Airfinity proyecta que AstraZeneca producirá 2.200 millones de dosis y J&J producirá 500 millones de dosis de sus principales vacunas COVID-19, con 291 millones de dosis previstas para Sputnik V y 207 millones de dosis para la vacuna contra el adenovirus CanSino.

El surgimiento de la variante delta ha agregado urgencia a la necesidad de fabricar y lanzar vacunas a nivel mundial. Con el tiempo, es probable que las empresas generen suficiente suministro para todos, pero por ahora persisten los desafíos de producción para todas las clases de vacunas, en términos de nuevosprocesos, el acceso a suficientes materias primas, así como la obtención o construcción de sitios de fabricación y la experiencia necesaria para producir grandes cantidades de vacunas COVID-19 de calidad confiable.

sobre el autor

Anthony King es un periodista independiente con sede en Dublín, Irlanda. Ha escrito sobre el SARS-CoV-2 y / o vacunas para publicaciones como The Scientist, Chemistry World, National Geographic, Science Magazine, New Scientist y el Irish Times.Escribe sobre una variedad de temas, principalmente en biología y química, y en ocasiones política científica y la industria farmacéutica. Tuitea en:
http://twitter.com/AntonyJKing .

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