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Vinculación fármaco-objetivo: desarrollos de investigación recientes

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Vinculación fármaco-objetivo: desarrollos de investigación recientes

Los fármacos obtienen sus efectos terapéuticos deseados al interactuar con dianas específicas relacionadas con la enfermedad. Una vez que se descubre un objetivo, las moléculas del fármaco se analizan contra el objetivo para identificar aquellas que interactúan con el objetivo y modular su actividad. afinidad de unión entre el fármaco y el objetivo DTBA es el término utilizado para describir la fuerza de unión entre una molécula de fármaco y su objetivo. Ser capaz de predecir con precisión las interacciones fármaco-objetivo DTI y DTBA es crucial en desarrollo temprano de fármacos y durante los esfuerzos de reutilización de medicamentos. Aquí, analizamos algunos desarrollos de investigación recientes en este espacio.

Optimización de interacciones entre principios activos y proteínas diana


Muchos medicamentos contra el cáncer funcionan bloqueando mediadores críticos de señalización anormal en células enfermas . Por ejemplo, bloquear la actividad de la proteína "FAK" dificulta la movilidad de las células del cáncer de mama, por lo que es menos probable que hagan metástasis a otras partes del cuerpo. Sin embargo, cuando se inhibe la FAK, un mediador de señalización estrechamente relacionado“PYK2” aumenta su actividad y compensa FAK, dificultando los efectos terapéuticos del fármaco. Si fuera posible inhibir ambos mediadores con el igual inhibir esta compensación podría evitarse.

Los investigadores investigaron una selección de inhibidores de FAK para determinar su tasa y duración de la unión usando una variedad de simulaciones computacionales. Sin embargo, todos los inhibidores se unieron a FAK a una tasa similar duración de unión varió, y también observaron que la unión inducía un cambio conformacional en FAK. El "mejor" inhibidor permaneció asociado con el bolsillo de unión de FAK durante más tiempo. Si bien la mayoría de los inhibidores también pudieron unirse a PYK2, cambios conformacionaleseran mínimos, lo que significa que era más fácil para el inhibidor disociarse del objetivo, lo que dificultaba el efecto terapéutico del fármaco.

"Hasta ahora, se ha prestado poca atención a las propiedades cinéticas de la unión a fármacos. Sin embargo, esta propiedad ha surgido ahora como un parámetro importante para el desarrollo de fármacos más eficaces que están diseñados para inhibir sus proteínas diana ..." - Prof. Stefan Knapp . Universidad Goethe.

Referencia: Berger BT, Amaral M, Kokh DB, et al. La relación estructura-cinética revela el mecanismo de selectividad de los inhibidores de FAK sobre PYK2. Cell Chem. Biol . 2021. doi: 10.1016 / j.chembiol.2021.01.003

Cálculo rápido de la afinidad de unión entre el fármaco y el objetivo con el aprendizaje automático


Los investigadores han desarrollado un enfoque novedoso, llamado DeepBAR, capaz de calcular las afinidades de unión entre las moléculas de fármacos y sus objetivos. DeepBAR aprovecha los marcos de aprendizaje automático conocidos como modelos generativos profundos DGM y índice de aceptación de Bennett Método BAR para calcular rápidamente la energía libre de enlace. los DGM son redes neuronales que se puede enseñar a aproximar distribuciones de probabilidad complicadas de alta dimensión utilizando muchas muestras. El método BAR es un algoritmo que utiliza datos de varios estados para aproximar la diferencia de energía libre entre dos sistemas.

"Esta investigación es un ejemplo de la combinación de métodos tradicionales de química computacional, desarrollados durante décadas, con los últimos avances en aprendizaje automático", - Xinqiang Ding , asociado postdoctoral, MIT.

Referencia: Ding X y Zhang B. DeepBAR: un método rápido y exacto para vincular el cálculo de energía libre. J. Phys. Chem. Lett. 2021; 12: 2509-2515. Doi: 10.1021 / acs.jpclett.1c00189



Nuevos detalles sobre la unión a proteínas podrían conducir a mejores medicamentos


Los científicos de la Universidad de Rice han investigado los mecanismos subyacentes responsables de estabilizar y / o desestabilizar secciones clave de biomoléculas en un esfuerzo por desarrollar terapias más efectivas. El equipo utilizó
modelos a escala de átomo para explorar interacciones biomolécula-objetivo dentro de posibles sitios de unión. Demostraron que las secuencias específicas "frustradas" en las proteínas son necesarias para que funcionen y, al localizar estas secuencias, podría ser posible lograr una mejor especificidad de interaccióny diseñar medicamentos con un mejor perfil de seguridad.

Los paisajes frustrados surgen cuando las secuencias ubicadas en sitios específicos dentro de la estructura biomolecular se "seleccionan" para ser frustradas, lo que permite cierto grado de movimiento e interacción con un compañero.

"Este método puede mostrar rápidamente si un sitio de unión para un medicamento determinado se verá mínimamente frustrado o seguirá siendo una región frustrada. Si después de que la molécula se une, el sitio permanece frustrado, la proteína podría reorganizarse o el medicamento podría cambiar su orientaciónde tal manera que podría dar lugar a efectos secundarios, "- Prof. Peter Wolynes , Universidad de Rice.

Referencia: Chen, M., Chen, X., Schafer, NP et al. Estudio de la frustración biomolecular a resolución atómica. Comun. Nat. 2020; 11 5944 doi: 10.1038 / s41467-020-19560-9

Una pequeña modificación del botox puede aumentar la unión y mejorar la seguridad


La toxina botulínica BoNT se usa para numerosos propósitos, por ejemplo, como tratamiento para el dolor crónico o para la reducción cosmética de las líneas finas, pero cuando se inyecta puede dispersarse en el tejido circundante y producir efectos secundarios. Los investigadores ahorademostró que al hacer una pequeña modificación a la forma de BoNT aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. FDA, se puede mejorar la unión del medicamento a las células nerviosas, lo que aumenta la potencia y la seguridad.

Se sabe que varias BoNT tienen un bucle extendido a lo largo de la cadena de aminoácidos entre dos sitios de unión que reconocen receptores en la terminal nerviosa. Al reemplazar dos aminoácidos dentro del bucle, el equipo pudo mejorar la unión del fármaco al objetivo in vitro . Además, los investigadores hicieron dos alteraciones más para mejorar aún más el fármaco. Esta nueva versión de BoNT demostró una mayor potencia en comparación con el fármaco "original" en estudios con ratones.

"Nuestro estudio muestra que los cambios introducidos en BoNT / B pueden aumentar el potencial terapéutico de la toxina y reducir los efectos adversos. La ingeniería de las toxinas botulínicas de esta manera puede proporcionar una nueva vía para mejorar la seguridad y el beneficio clínico de estos medicamentos".- Prof. Asistente Min Dong , Boston Children's Hospital.

Referencia :
Yin L, Masuyer G, Zhang S, et al. La caracterización de un bucle de unión a la membrana conduce a la ingeniería de neurotoxina botulínica B con una eficacia terapéutica mejorada. PLoS Biol . 2020; 18 3: e3000618. Doi: 10.1371 / journal.pbio.3000618



Conozca al autor
Laura Elizabeth Lansdowne
Editor gerente
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