Hemos actualizado nuestro Política de privacidad para aclarar cómo usamos sus datos personales.

Usamos cookies para brindarle una mejor experiencia. Puede leer nuestro Política de cookies aquí.

Publicidad
lista

Desarrollos clave en inmunoterapia contra el cáncer durante la última década

lista

Desarrollos clave en inmunoterapia contra el cáncer durante la última década

La inmunoterapia contra el cáncer se ha anunciado como el avance más prometedor en el tratamiento del cáncer desde el descubrimiento de la quimioterapia. Las inmunoterapias para más de una docena de tipos de cáncer han recibido la aprobación reglamentaria, lo que ha llevado a una disminución de la tasa general de mortalidad por cáncer en elEE.UU .. De hecho, los datos disponibles más recientes de 2016 a 2017 revelan la mayor reducción jamás registrada en muertes relacionadas con el cáncer. 1

Esta "década de inmunoterapia" anterior comenzó con la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. FDA para una vacuna contra el cáncer en 2010. Se demostró que la vacuna terapéutica Sipuleucel-T mejora la supervivencia general SG en pacientes con metástasis resistentes a las hormonasCancer de prostata. 2 Además, en 2011 se realizó un ensayo clínico histórico para el uso del anticuerpo monoclonal mAb dirigido a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos CTLA-4, ipilimumab, que condujo a la primera aprobación de la FDA para una inmunoterapia de punto de control. 3

Cuando terminó la década, el impacto de la inmunoterapia en el panorama de la terapia del cáncer se destacó con la concesión del premio Nobel de fisiología o medicina 2018 a Tasuku Honjo y James P. Allison por su trabajo pionero en el “descubrimiento del cáncerterapia mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa ". La identificación del ligando 1 de la proteína de muerte celular programada PD-1 y las vías CTLA-4 ha sido integral para la producción de una serie de anticuerpos bloqueantes con la aprobación de la FDA y la EMA.

Las estrategias inmunoterapéuticas actuales consisten en cuatro áreas principales; inhibidores de puntos de control, terapia celular adoptiva, vacunas contra el cáncer y terapia viral oncolítica. Aquí discutimos las inmunoterapias seminales de la década y su impacto en el futuro de la terapia contra el cáncer.

inhibidores de punto de control


Las historias de éxito de inmunoterapia de puntos de control más notables se centran en las vías CTLA-4 y PD-1. CTLA-4 es un receptor de proteína basado en membrana que se une a ligandos CD80 / CD86 en células presentadoras de antígeno y funciona como un regulador negativo de laRespuesta inmune mediada por células T. 4 El anticuerpo monoclonal ipilimumab se dirige a la vía del punto de control CTLA-4 y se usa regularmente para tratar a pacientes con melanoma. 5 junto con ensayos clínicos prometedores sobre una amplia gama de neoplasias malignas como el cáncer colorrectal 6 y carcinoma de células renales 7 . El segundo mAb anti-CTLA-4, tremelimumab, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del mesotelioma como medicamento huérfano. 8

La expresión de PD-1 en las células cancerosas promueve la función reguladora de las células T y suprime la activación de las células T CD8 +. Dos mAb PD-1, pembrolizumab y nivolumab, recibieron la aprobación de la FDA para cualquier tumor sólido metastásico o irresecable identificado por inestabilidad o desajuste de microsatélitesreparación de la deficiencia. Antes de esto, nunca se había otorgado la aprobación de un medicamento contra el cáncer basándose únicamente en la genética del tumor. 9 Actualmente se encuentran en curso ensayos clínicos prometedores de fase II / III para otros mAbs PD-1 como avelumab, durvalumab y atezolizumab. 10

Sin embargo, las terapias con inhibidores de puntos de control están vinculadas a una serie de efectos secundarios que se asemejan a las respuestas autoinmunes, y algunos pacientes desarrollarán resistencia, lo que resultará en la progresión de su cáncer. Por lo tanto, las estrategias futuras para mejorar los resultados clínicos deben centrarse no solo en agentes nuevospero una serie de estrategias de terapia combinada.

terapia celular adoptiva


La terapia de células adoptivas ACT implica el ex vivo expansión de linfocitos autólogos reactivos a células cancerosas y se puede agrupar en tres categorías principales: receptor de antígeno quimérico CAR de células T, linfocitos infiltrantes de tumores TIL y receptor de células T modificado TCR.

La terapia con células T con CAR implica la transferencia retroviral de receptores híbridos construidos sintéticamente a células T autólogas. Las células T con CAR son capaces de reconocer y responder a antígenos relacionados con el cáncer de una manera independiente del complejo mayor de histocompatibilidad MHC, abriendo así una mayorrango de tipos de cáncer a ACT. 11 Los dos ACT que actualmente han recibido la aprobación de la FDA son terapias basadas en células CAR T. Axicabtagene ciloleucel se dirige al CD19 en los linfomas de células B grandes que no han respondido a las opciones de tratamiento de primera línea. 12 y tisagenlecleucel se dirige al CD19 presente en las células B en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. 13

la terapia TIL comprende el ex vivo expansión y activación de las células T naturales que se han infiltrado en el tejido neoplásico. La mayoría de los estudios realizados con TIL se han basado en un contexto de enfermedad de melanoma avanzada, incluido el ensayo clínico aleatorizado de fase III que compara su uso con ipilimumab. 14,15 Sin embargo, en la actualidad, el papel de TIL en la práctica de tratamiento oncológico estándar aún no se ha determinado. La terapia con TCR diseñado implica un proceso similar, con la adición de un TCR específico del antígeno del cáncer diseñado a las células T autólogas. 16 Los ensayos clínicos prometedores que involucran la terapia con TCR se han centrado principalmente en entornos de enfermedad de melanoma y sarcoma sinovial. 17,18 La identificación de antígenos específicos del cáncer será fundamental para mejorar la seguridad y viabilidad de la terapia con TCR.

Desde 2015, se han iniciado más de 100 ensayos clínicos sobre ACT, lo que debería proporcionar una serie de nuevos avances para esta modalidad de tratamiento. El principal obstáculo para avanzar será su traducción exitosa a neoplasias malignas sólidas. 19

vacunas contra el cáncer


El éxito clínico de cualquier candidato a antígeno tumoral de vacuna contra el cáncer prometedor se basa en la presencia de una serie de características: un perfil de expresión específico de la célula cancerosa, expresión del antígeno en todas las células cancerosas presentes, un papel esencial en la supervivencia de las células cancerosas y lacapacidad para promover una respuesta inmune vigorosa. Los antígenos asociados a tumores TAA son proteínas expresadas en células sanas, que son expresadas de forma anormal por las células cancerosas, y han sido el objetivo de elección para la mayoría de las vacunas contra el cáncer hasta la fecha. Ejemplos de TAA incluyen; antígenos de la línea germinal, antígenos de diferenciación del linaje celular y antígenos que se regulan positivamente en las células cancerosas. Sin embargo, una serie de obstáculos se interponen en el camino del desarrollo exitoso de una vacuna TAA; en primer lugar, la vacuna debe superar la tolerancia tanto central como periféricamente adquirida de lasistema inmunológico a dichos autoantígenos. Se han empleado varias estrategias, como la vacunación repetida, el uso de adyuvantes y la coestimulación para sobrecoger.me este obstáculo con resultados variables.En segundo lugar, se debe controlar de cerca la toxicidad para las células y los tejidos sanos, en particular a medida que se desarrolla la potencia de las vacunas terapéuticas contra el cáncer.Por el contrario, los neoantígenos se derivan de mutaciones en las proteínas de las células cancerosas y, por lo tanto, no solo son específicos del cáncer, sino que a menudo también son profundamente inmunogénicos. 20

Las vacunas contra el cáncer se pueden dividir en tres categorías principales: vacunas contra el cáncer de neoantígenos terapéuticas, preventivas y personalizadas. Las vacunas terapéuticas se dirigen a proteínas derivadas de virus expresadas en células cancerosas infectadas o TAA. La primera vacuna contra el cáncer aprobada por la FDA, o inmunoterapia de cualquier tipo, fueotorgado en 1990 a la vacuna contra la tuberculosis Bacillus Calmette-Guérin BCG, que demostró actuar como un estimulante inmunológico en el tratamiento del cáncer de vejiga en etapa temprana. 21 En 2010, se otorgó la aprobación de la FDA a sipuleucel-T, que demostró mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas al entrenar a las células dendríticas autólogas para que reconozcan el antígeno fosfatasa de ácido prostático. 22,23 Las vacunas preventivas contra el cáncer restringen la infección por virus como el virus del papiloma humano VPH, que está asociado con el desarrollo de cánceres de cabeza y cuello y de cuello uterino, o la hepatitis B VHB, que está relacionada con el cáncer de hígado. Actualmente existen cuatro-vacunas preventivas contra el cáncer aprobadas que se dirigen a diversas cepas de VPH y VHB. 20 Como se mencionó anteriormente, los neoantígenos se derivan únicamente de las células cancerosas. Sin embargo, una gran proporción de neoantígenos son únicos para cada paciente individual y, por lo tanto, necesitan la producción de terapias personalizadas con vacunas de neoantígenos. Actualmente se están investigando varias terapias de neoantígenos. 24

terapia viral oncolítica


Los virus oncolíticos son virus con capacidad de replicación que se dirigen selectivamente a las células cancerosas sobre las células sanas. El uso de dichos virus en el tratamiento del cáncer, particularmente en combinación con otras inmunoterapias disponibles, se está convirtiendo rápidamente en una realidad emocionante. El efecto terapéutico de los virus oncolíticos consiste ende la oncólisis directa de las células cancerosas y la estimulación de la respuesta inmune innata y adaptativa del paciente. 25 El primer virus oncolítico en obtener la aprobación de la FDA fue Talimogene laherparepvec T-VEC en 2015. Se demostró que el virus genera una respuesta inmune mediada por virus en pacientes con melanoma avanzado. 26 T-VEC también se ha evaluado en ensayos de fase I y II para el tratamiento del cáncer de páncreas y el cáncer de cabeza y cuello, respectivamente. 27,28 La terapia con virus oncolíticos representa un papel particularmente prometedor en combinación con otras inmunoterapias que dependen de la presencia de poblaciones linfocíticas anticancerígenas sólidas, como los inhibidores de puntos de control y la terapia celular. De hecho, más de un tercio de la terapia viral oncolítica en cursoLos ensayos involucran su combinación con medicamentos inhibidores de puntos de control inmunológico.

Conclusión


Los enormes avances en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer en rápida evolución durante la última década han mejorado significativamente nuestra capacidad para tratar con éxito una amplia gama de neoplasias malignas. Las terapias combinadas serán clave para desbloquear todo el potencial futuro de las inmunoterapias, particularmente junto con las investigaciones sobrelos mecanismos detrás de la resistencia adquirida y los avances en el campo de las terapias personalizadas.

Referencias


1. Siegel R, Miller K, Jemal A. Estadísticas de cáncer, 2020. CA Cancer J Clin , 2020; 70 1, 7-30. Doi: 10.3322 / caac.21590

2. Higano C, Small E, Schellhammer P, et al. Sipuleucel-T. Nat. Rev. Drug Discov . 2010; 9 7, 513-514. Doi:
10.1038 / nrd3220

3. Sondak V, Smalley K, Kudchadkar R, Grippon S, Kirkpatrick P. Ipilimumab. Rev.Nat. Descubrimiento de fármacos 2011; 10 6, 411-412. Doi:
10.1038 / nrd3463

4. Vías Buchbinder E, Desai A. CTLA-4 y PD-1. am . J. Clin. Oncol . 2016; 39 1, 98-106. Doi:
10.1186 / s13045-019-0779-5

5. Hodi F, O'Day S, McDermott D, et al. Mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico. N Engl J Med . 2010; 363 8, 711-723. Doi:
10.1056 / nejmoa1003466

6. Overman M, Lonardi S, Wong K, et al. Beneficio clínico duradero con nivolumab más ipilimumab en la reparación de desajustes de ADN: cáncer colorrectal metastásico deficiente / inestabilidad de microsatélites: cáncer colorrectal metastásico alto . J. Clin. Oncol . 2018; 36 8, 773-779. Doi:
10.1200 / jco.2017.76.9901

7. Gao X, McDermott D. Ipilimumab en combinación con nivolumab para el tratamiento del carcinoma de células renales. Opinión del experto Biol Ther . 2018; 18 9, 947-957. Doi:
10.1080 / 14712598.2018.1513485

8. Guazzelli A, Hussain M, Krstic-Demonacos M, Mutti L. Tremelimumab para el tratamiento del mesotelioma maligno. Opinión de expertos Biol Ther. 2015; 15 12, 1819-1829. Doi:
10.1517 / 14712598.2015.1116515

9. Syn N, Teng M, Mok T, Soo R. De-novo y resistencia adquirida a la selección de puntos de control inmunológicos. Lancet Oncol . 2017; 18 12, e731-e741. Doi:
10.1016 / s1470-2045 17 30607-1

10. Akinleye A, Rasool Z. Inhibidores del punto de control inmunológico de PD-L1 como terapéutica del cáncer. J Hematol Oncol. 2019; 12 1. Doi:
10.1186 / s13045-019-0779-5

11. June C, O'Connor R, Kawalekar O, Ghassemi S, Milone M. CAR inmunoterapia con células T para el cáncer humano. ciencia , 2018; 359 6382, 1361-1365. Doi: 10.1126 / science.aar6711

12. Chavez J, Bachmeier C, Kharfan-Dabaja M. Terapia de células T con CAR para linfomas de células B: resultados de ensayos clínicos de productos disponibles. Ther Adv Hematol . 2019; 10, 204062071984158. doi: 10.1177/2040620719841581

13. Vairy S, Lopes García J, Teira P, Bittencourt H. CTL019 tisagenlecleucel: terapia CAR-T para la leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída y refractaria. Drug Des Devel Ther . 2018; 12, 3885-3898. Doi: 10.2147 / dddt.s138765

14. Chandran S, Somerville R, Yang, J, et al. Tratamiento del melanoma uveal metastásico con transferencia adoptiva de linfocitos que infiltran el tumor: un estudio de fase 2 de un solo centro, dos etapas, un solo brazo. Lancet Oncol . 2017; 18 6, 792-802. Doi: 10.1016 / s1470-2045 17 30251-6

15. Estudio de Haanen J. que compara TIL con ipilimumab estándar en pacientes con melanoma metastásico. Clinicaltrials.gov., De http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02278887 Publicado en 2014. Consultado el 24 de febrero de 2020

16. Rosenberg S, Restifo N.Transferencia de células adoptivas como inmunoterapia personalizada para el cáncer humano. ciencia , 2015; 348 6230, 62-68. Doi: 10.1126 / science.aaa4967

17. Morgan R, Chinnasamy N, Abate-Daga D, et al. Regresión del cáncer y toxicidad neurológica después de la terapia génica Anti-MAGE-A3 TCR. J. Inmunotra . 2013; 36 2, 133-151. Doi: 10.1097 / cji.0b013e3182829903

18. Robbins P, Morgan R, Feldman S, et al. Regresión tumoral en pacientes con sarcoma de células sinoviales metastásico y melanoma utilizando linfocitos modificados genéticamente reactivos con NY-ESO-1. J. Clin. Oncol . 2011; 29 7, 917-924. Doi: 10.1200 / jco.2010.32.2537

19. Rohaan M, Wilgenhof S, Haanen J. Terapias celulares adoptivas: el panorama actual. Virchows Archiv, 2018; 474 4, 449-461. Doi: 10.1007 / s00428-018-2484-0

20. Hollingsworth R, Jansen K. Dando vuelta a la esquina de las vacunas terapéuticas contra el cáncer. vacunas Npj , 2019; 4 1. Doi: 10.1038 / s41541-019-0103-y

21. Dutcher G, Bilen M. Vacunas terapéuticas para neoplasias genitourinarias. vacunas . 2018; 6 3, 55. doi: 10.3390 / vacunas6030055

22. Small E, Schellhammer P, Higano C, et al. Resultados de un ensayo de fase III controlado con placebo de inmunoterapia con APC8015 para pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas CPRH. J. Clin. Oncol. 2005; 23 16_suppl, 4500-4500. Doi: 10.1200 / jco.2005.23.16_suppl.4500

23. Kantoff P, Higano C, Shore N, et al. Inmunoterapia con Sipuleucel-T para el cáncer de próstata resistente a la castración. N Engl J Med. 2010; 363 5, 411-422. Doi: 10.1056 / nejmoa1001294

24. Aldous A, Dong J. Vacunas personalizadas con neoantígenos: un nuevo enfoque para la inmunoterapia contra el cáncer. Bioorg. Med. Chem . 2018; 26 10, 2842-2849. Doi: 10.1016 / j.bmc.2017.10.021

25. Russell L, Peng K, Russell S, Diaz R. Virus oncolíticos: tiempo de preparación para la inmunoterapia contra el cáncer. biofármacos , 2019; 33 5, 485-501. Doi: 10. 1007 / s40259-019-00367-0

26. Berkrot B. La FDA aprueba la inmunoterapia inyectada de Amgen para el melanoma. EE. UU. http://www.reuters.com/article/us-amgen-fda/fda-approves-amgens-injected- inmunoterapia-para-melanoma-idUSKCN0SL2YH20151027 . Publicado en 2015. Consultado el 24 de febrero de 2020

27. Saenger Y. Estudio de talimogén laherparepvec T-VEC en cáncer de páncreas. Clinicaltrials.gov. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03086642 .
Publicado en 2017. Consultado el 24 de febrero de 2020.

28. Harrington K. Estudio de seguridad y eficacia de talimogén laherparepvec con cisplatino y radioterapia para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Clinicaltrials.gov. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01161498 . Publicado en 2010. Consultado el 24 de febrero de 2020.

Publicidad