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Proteína humana utilizada para administrar terapias moleculares

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Proteína humana utilizada para administrar terapias moleculares

Los paquetes SEND completamente ensamblados se liberan de la célula para ser recolectados para terapia génica. Crédito: McGovern Institute.
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Un equipo colaborativo de investigadores ha desarrollado un nuevo sistema conocido como SEND que aprovecha las proteínas humanas para administrar terapias moleculares.

Un camino hacia la medicina personalizada


En los últimos años, el panorama de la investigación biomédica ha evolucionado hacia terapias que manipulan o cambian la composición molecular de nuestras células para tratar o prevenir una enfermedad. Estos avances han sido posibles gracias a esfuerzos científicos como el Proyecto Genoma Humano,completado en 2003, que progresó nuestra comprensión de la genética y cómo nuestra
código de ADN puede contribuir a enfermedades específicas.

Conceptos básicos de biología molecular


A menudo se hace referencia a las proteínas como los "caballos de batalla" de la célula. Hay muchos tipos diferentes de proteínas que se expresan en el cuerpo humano, como enzimas, receptores y moléculas de señalización. Las proteínas están codificadas por el ADN. El dogma central de la biología molecularespecifica que el ADN se transcribe en ARN, que luego se traduce en proteínas. Este es un resumen muy simplificado, pero le permite comprender de dónde provienen las proteínas. Si ocurre una mutación o un error durante este proceso, puede resultar en unaproteína defectuosa o ausente, que puede conducir a enfermedades humanas. Al desarrollar terapias que se dirigen a los procesos moleculares que dan como resultado la producción de proteínas, podemos trabajar para tratar la causa de una enfermedad, en lugar de solo los síntomas. Para obtener más información sobre la transcripción y la traducción, visita nuestro pieza de resumen .


Ejemplos de tales terapias incluyen terapias génicas y terapias basadas en ARN. La pandemia global COVID-19 ha puesto el foco en el ARN, como lo fueron las primeras vacunas en recibir autorización para uso humano
basado en ARNm . Sin embargo, usar ARN en un contexto terapéutico no es una idea nueva. La autorización de las vacunas COVID-19 basadas en ARNm es la culminación de muchas décadas de esfuerzo de investigación de grupos de todo el mundo. En última instancia, ha habido muchas barreras parasuperar en el proceso de desarrollo de terapias de ARN, y aún quedan muchos desafíos.

Elegir el mensajero adecuado


El desarrollo de sistemas de carga para entregar ARN de manera segura ha sido posiblemente el mayor desafío al que se enfrenta este campo de investigación. El ARN, específicamente el ARN desnudo, está sujeto a degradación por las nucleasas, enzimas que prosperan masticando los ácidos nucleicos que descubren en el entorno fisiológico.Empaquetar el ARN de una manera que no active el sistema inmunológico humano también es importante para prevenir reacciones adversas a los medicamentos. Finalmente, aunque es increíblemente pequeño en el contexto de lo que el ojo humano puede ver, el ARN no lo es eso pequeño en el contexto de la biología molecular. Puede ser complicado administrarlo a través de la membrana celular.
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Una analogía simple es imaginar que está esperando un paquete importante, grande y frágil. ¿Qué mensajero elegirá el remitente de su paquete? Debe poder asegurarse de que su producto no se dañe en ruta, para que un vecino de su edificio no lo recoja ni se lo lleve ni se quede atascado en su buzón debido a su tamaño.

SEND abre una nueva ruta de entrega


Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts MIT, el Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro en el MIT, el Instituto Médico Howard Hughes y el Instituto Broad del MIT y Harvard han presentado una nueva investigación que podría resolver este enigma. Se llama SEND, quesignifica eNcapsidación endógena selectiva para entrega celular, y su trabajo se publica hoy en la revista ciencia .

"Los vehículos de administración existentes para las terapias moleculares pueden ser ineficaces y dar lugar a la integración aleatoria de la terapia génica en el genoma de las células, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. Además, algunos pueden estimular reacciones inmunitarias no deseadas.tiene muchos sistemas de administración que pueden apuntar a tejidos u órganos específicos, por lo que es difícil llevar terapias moleculares a la parte afectada del cuerpo ".
Profesor Feng Zhang , pionero de tecnología de edición del genoma CRISPR , y autor principal del estudio, dijo Redes de tecnología. El equipo cree que SEND tiene el potencial de superar estos desafíos.

SEND es una plataforma de entrega novedosa que se basa en moléculas naturales en el cuerpo humano, lo que reduce el riesgo de que se produzca una respuesta inmunitaria. Para comprender cómo funciona SEND, debemos analizar más de cerca una proteína conocida como
PEG10 . Este es un ejemplo de una proteína derivada de retrotransposón.

¿Qué son los retrotransposones?


Retrotransposones son una clase de transposones, fragmentos de ADN que poseen la capacidad de "moverse" esencialmente por el genoma. Los retrotransposones logran esta movilidad a través de un mecanismo de "copiar y pegar", mediante el cual un segmento de gen se copia en ARN. Este ARN setransferido a un sitio objetivo en el genoma y el ARN se transcribe de nuevo en ADN a través de una enzima conocida como transcriptasa. ¿El resultado? El gen se ha insertado en una nueva ubicación dentro del genoma.


estudios que noquean al PEG10 el gen ha demostrado que la proteína subsiguiente juega un papel en el desarrollo embrionario, uniéndose a los ARN celulares, incluido Hbegf factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina, un tipo de ARN que es importante en la placentación la formación de la placenta dentro de laútero.

Investigaciones anteriores habían demostrado que otra proteína derivada de retrotransposón, conocida como ARC, podía formar estructuras que se asemejaran a virus y fueran capaces de transferir ARN entre células. ¿Sería posible, por tanto, diseñar proteínas de retrotransposón para que se convirtieran en un "mensajero" de material genético?? Se consideró pero aún no se había probado.

"Trabajando con Eugene Koonin y su equipo en NCBI, identificamos una serie de proteínas derivadas de retroelementos en el genoma humano que se predijo que formaran cápsides, incluida la PEG10. Examinamos estas proteínas para encontrar una que no solo formara cápsides, sinotambién exhibió especificidad por el ARNm que estaba empaquetado dentro de las cápsides. PEG10 encajaba bien " Latigazo Blake , estudiante de posgrado en el laboratorio de Zhang y co-primer autor del estudio, dijo Redes de tecnología. "En su mayoría tenía su propio ARNm dentro de las cápsides, lo que nos dijo que había un mecanismo específico que guiaba el proceso de empaque, y esperábamos poder aprovechar eso para reprogramar el empaque de PEG10".

Un enfoque de combinación y combinación para la entrega de material genético


En este estudio, los científicos diseñaron con éxito PEG10 para que pueda manipularse para empaquetar y transportar selectivamente diferentes tipos de ARN. "Eso es lo que es tan emocionante", dijo el primer autor Michael Segel , investigador postdoctoral en el laboratorio de Zhang "[…] Este estudio muestra que probablemente existen otros sistemas de transferencia de ARN en el cuerpo humano que también pueden ser aprovechados con fines terapéuticos. También plantea algunas preguntas realmente fascinantes sobre cuáles son los roles naturales deestas proteínas podrían serlo ".

La ingeniería involucró una serie de pasos. Primero, los investigadores tuvieron que buscar secuencias moleculares dentro del PEG10 ARNm que es capaz de identificar y empaquetar. Estas señales se utilizaron para modificar PEG10 para que empaquetara selectivamente tipos específicos de ARN. Luego se unieron fusógenos a la superficie de las cápsulas de PEG10. Estas son proteínas que se encuentran naturalmente enLa superficie de las células, y actúa como un "pegamento de unión". Los fusógenos ayudan a SEND a apuntar a una célula, tejido u órgano en particular. Zhang dijo que mezclar y combinar diferentes componentes dentro del sistema abrirá la puerta para desarrollar terapias para diferentes enfermedades.

"Para probar si se estaba entregando nuestra carga, usamos ensayos para ver si la carga era funcional en la celda receptora. Por ejemplo, entregamos el ARNm que codifica una proteína fluorescente, y pudimos leer la entrega de esa carga porbuscando ver si las células receptoras comenzaron a emitir fluorescencia esto se puede hacer visualmente con un microscopio ", dijo Segel." También entregamos el ARNm que codifica la proteína de edición del gen CRISPR Cas9 y el ARN guía que dirige a Cas9 a sus objetivos.En ese caso, probamos para ver si SEND funcionaba buscando la edición de genes en el sitio objetivo en el genoma de las células receptoras ". Estos procesos de prueba ocurrieron en células humanas y de ratón, donde SEND tuvo éxito en ambos tipos de células.

Una limitación y una característica del sistema de entrega es que no entrega ADN, entrega ARN. El ARN se degrada rápidamente, mientras que el ADN persiste por más tiempo. Esta es una característica típica de los vectores de entrega de ARN y es una propiedad quese ha aprovechado para crear terapias que pueden realizar cambios reversibles en la fisiología humana. En última instancia, la terapia se puede volver a administrar según sea necesario para garantizar que se mantenga el efecto terapéutico deseado.

ENVIANDO terapias genéticas a la clínica


La investigación aún se encuentra en una fase inicial, pero el equipo está animado por sus resultados iniciales. "Necesitamos comprender qué tan bien puede funcionar este sistema in vivo y seguir diseñando el sistema para entregar carga a una variedad de tejidos y células. También continuaremos investigando la diversidad natural de estos sistemas en el cuerpo humano para identificar otros componentes que se pueden agregar a la plataforma SEND ", Blake Lashdijo.

Zhang concluyó: "La comprensión de que podemos usar PEG10, y muy probablemente otras proteínas, para diseñar una vía de entrega en el cuerpo humano para empaquetar y entregar nuevo ARN y otras terapias potenciales es un concepto realmente poderoso".

Feng Zhang, Michael Segel y Blake Lash estaban hablando con Molly Campbell, escritora científica de Technology Networks.

Referencias :

1. Segel M, Lash B, et al. La proteína similar a retrovirus de mamíferos PEG10 empaqueta su propio ARNm y se puede pseudotipar para la entrega de ARNm intercelular. Ciencia. 2021. Doi: 10.1126 / science.abg6155 .


2.
Kaczmarek JC, Kowalski PS, Anderson DG. Avances en la administración de terapias de ARN: del concepto a la realidad clínica. Medicina del genoma . 2017; 9 1: 60. Doi: 10.1186 / s13073-017-0450-0 .

Conozca al autor
Molly Campbell
Escritor científico
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