Hemos actualizado nuestro Política de privacidad para aclarar cómo usamos sus datos personales.

Usamos cookies para brindarle una mejor experiencia. Puede leer nuestro Política de cookies aquí.

Publicidad
Noticias

¿Por qué el Alzheimer rompe las conexiones del cerebro?

Noticias

¿Por qué el Alzheimer rompe las conexiones del cerebro?

tiempo de lectura :

Los cerebros adultos sanos están dotados de una gran cantidad de sinapsis, estructuras que transmiten señales a través de las células nerviosas para permitir las comunicaciones, el procesamiento y el almacenamiento de información en todo el sistema nervioso. Aparte de los períodos dinámicos en los que el cerebro está aprendiendo nueva información o habilidades, el númerode las sinapsis "glutamatérgicas", el tipo principal de sinapsis que utilizan las neuronas para activarse entre sí, permanece en gran medida constante en los adultos.

En trastornos cerebrales como el Alzheimer, se sabe que estas conexiones sinápticas, que contienen nuestros preciados recuerdos, se rompen demasiado pronto y desaparecen. Se cree que esta degeneración de la sinapsis comienza mucho antes de la pérdida de memoria y se acelera a medida que avanzan las enfermedades. Las causasde la degeneración de la sinapsis en los trastornos neurodegenerativos no se ha entendido bien, principalmente porque los científicos aún no han desentrañado los mecanismos clave que normalmente mantienen unidas estas pequeñas estructuras un promedio de un micrómetro de diámetro a lo largo de nuestra vida.

Los neurobiólogos de la Universidad de California en San Diego han descubierto los mecanismos tan buscados detrás del mantenimiento de las sinapsis glutamatérgicas. Con base en este descubrimiento fundamental, el investigador postdoctoral de la División de Ciencias Biológicas Bo Feng, el profesor Yimin Zou y sus colegas han identificadolos componentes principales que impulsan la degeneración de la sinapsis asociada a la beta amiloide. La beta amiloide son péptidos de 36 a 43 aminoácidos derivados de la proteína precursora amiloide APP y son el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer.

A pesar de los enormes esfuerzos, el descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer no ha tenido éxito. Hasta ahora, los enfoques principales han sido reducir la producción de beta amiloide o eliminar las placas de beta amiloide. El nuevo descubrimiento de investigadores de UC San Diego, publicado en avances científicos el 18 de agosto de 2021, sugiere un enfoque alternativo más adelante: proteger las sinapsis bloqueando directamente las acciones tóxicas de la beta amiloide.

Las sinapsis glutamatérgicas son estructuras altamente polarizadas con una parte presináptica de una célula nerviosa y una parte postsináptica de otra. Este tipo de polaridad asegura la dirección adecuada del flujo de información. El laboratorio de Zou había descubierto previamente que durante el desarrollo del cerebro las estructuras sinápticas altamente polarizadas sonensamblados por componentes de la vía de polaridad celular plana PCP: una vía de señalización poderosa que polariza las uniones célula-célula a lo largo del plano tisular. Usando microscopía de súper resolución, los investigadores detectaron la ubicación precisa de estos mismos componentes de señalización de PCP, llamados Celsr3, Frizzled3y Vangl2, en las sinapsis glutamatérgicas en el cerebro adulto. Luego encontraron que la eliminación de estos componentes, esenciales para el ensamblaje inicial de las sinapsis de las neuronas adultas, puede alterar drásticamente el número de sinapsis. Estos descubrimientos sorprendentes sugieren que el número total de sinapsis en unEl cerebro normal se mantiene mediante un delicado equilibrio entre Celsr3 que estabiliza las sinapsise y Vangl2 que desmonta sinapsis.

Con curiosidad por saber si estos componentes están involucrados en la degeneración de la sinapsis, probaron si la beta amiloide, un factor clave de la pérdida de sinapsis en la enfermedad de Alzheimer, afecta la función o interacción de estas proteínas. En una serie de experimentos, demostraron que los oligómeros beta amiloidesunirse a Celsr3 y permitir que Vangl2 desmonte sinapsis de manera más efectiva, probablemente debilitando las interacciones entre Celsr3 y Frizzled3.

“Esto es como si la beta amiloide hubiera descubierto durante mucho tiempo el talón de Aquiles de nuestras sinapsis”, dijo Zou, profesor de la Sección de Neurobiología de la División de Ciencias Biológicas.

Cuando los investigadores eliminaron Vangl2 de las neuronas, encontraron que la beta amiloide ya no puede causar degeneración de la sinapsis tanto en cultivos neuronales como en animales expuestos a oligómeros beta amiloides. Ryk, un regulador de la vía de la PCP que interactúa con Frizzled3 y Vangl2, estambién se encuentra presente en las sinapsis adultas y funciona de la misma manera que Vangl2 para mediar en el desensamblaje de la sinapsis. El bloqueo de Ryk con anticuerpos bloqueadores de funciones puede proteger las sinapsis de la degeneración inducida por beta amiloide, hallaron los investigadores.

Para probar aún más la hipótesis de que esta vía de señalización fundamental es un objetivo principal de la degeneración de la sinapsis en la enfermedad de Alzheimer, el laboratorio de Zou utilizó ratones 5XFAD, un modelo de ratón bien conocido de patología beta amiloide. Este ratón transgénico porta cinco mutaciones humanas que causanEnfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, muestra síntomas graves de degeneración de la sinapsis y pérdida de la función cognitiva. Descubrieron que la eliminación de Ryk mediante la eliminación de genes de las neuronas adultas protegía las sinapsis y conservaba la función cognitiva de los ratones 5XFAD. La infusión de la función que bloquea el anticuerpo Ryk también protegía las sinapsis y preservaba las funciones cognitivasfunción en ratones 5XFAD, lo que sugiere que el anticuerpo Ryk es un agente terapéutico potencial.

Estos emocionantes resultados sugieren que la vía de la PCP es un objetivo directo de la pérdida de sinapsis inducida por beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer.

"Como la patología de la beta amiloide y la pérdida de sinapsis generalmente ocurren en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, incluso antes de que se pueda detectar el deterioro cognitivo, la intervención temprana, como restaurar el reequilibrio de la vía de la PCP, probablemente sea beneficiosa para los pacientes de Alzheimer", dijoZou.

La neuroinflamación, reflejada por la activación de los astrocitos y la microglía, también es un sello distintivo de la patología de Alzheimer, que puede ser inducida por la acumulación de beta amiloide y se sabe que acelera la pérdida de sinapsis. Curiosamente, el laboratorio de Zou descubrió que el anticuerpo Ryk también puede bloquear la activaciónde astrocitos y microglia en ratones 5XFAD. Aunque no pueden distinguir si esto se debe al efecto indirecto de la protección de la sinapsis o al bloqueo de las funciones de Ryk en la inflamación, o ambos, Zou cree que los resultados son consistentes con la mejora del comportamiento cognitivo y el apoyo adicionalRyk como un posible objetivo terapéutico tanto para proteger las sinapsis como para reducir la inflamación en la enfermedad de Alzheimer.

"Este descubrimiento puede ser aplicable a la degeneración de la sinapsis en general, ya que los componentes de la PCP pueden ser los objetivos sinápticos directos que median la pérdida de la sinapsis en otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica enfermedad de Lou Gehrig", dijo Zou.

Referencia:

Feng B, Freitas AE, Gorodetski L, et al. Los componentes de señalización de la polaridad de las células planas son un objetivo directo de la degeneración de las sinapsis glutamatérgicas asociada a β-amiloide. avances científicos . 2021; 7 34: eabh2307. Doi : 10.1126 / sciadv.abh2307

Este artículo se ha vuelto a publicar a partir de lo siguiente materiales . Nota: el material puede haber sido editado por su extensión y contenido. Para obtener más información, comuníquese con la fuente citada.

Publicidad